Jardiance

Ukrepanje

Hipoglikemično zdravilo, reverzibilen, močan in selektiven kompetitivni zaviralec ko-transporterja natrijeve glukoze 2 (SGLT2). Ne zavira drugih prenosnikov glukoze, pomembnih za prenos glukoze v periferna tkiva, in je 5000-krat bolj selektiven za SGLT2 kot za SGLT1, glavni nosilec, odgovoren za absorpcijo glukoze iz črevesja. SGLT2 je močno izražen v ledvicah, medtem ko je izražanje v drugih tkivih nizko ali nič. Odgovoren je kot najpomembnejši transporter za reabsorpcijo glukoze iz glomerularnega filtrata nazaj v krvni obtok. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in hiperglikemijo se več glukoze filtrira in reabsorbira. Empagliflozin izboljša glikemični nadzor pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z zmanjšanjem reabsorpcije glukoze v ledvicah. Količina glukoze, ki jo ledvice odstranijo s tem mehanizmom za izločanje urina, je odvisna od koncentracije glukoze v krvi in vrednosti GFR. Zaviranje SGLT2 pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in hiperglikemijo povzroči, da se presežek glukoze izloči z urinom. Po peroralni uporabi se empagliflozin hitro absorbira, Cmax v plazmi pa približno 1,5 ure po odmerku. Nato koncentracije v plazmi dvofazno upadajo s hitro fazo porazdelitve in razmeroma počasno končno fazo. Po peroralni uporabi raztopine empagliflozina je penetracija v eritrocite približno 37%, vezava na beljakovine v plazmi - približno 86%. V plazmi niso odkrili večjih presnovkov empagliflozina, najpogostejši presnovki pa so bili 3 konjugati glukuronske kisline (2-, 3- in 6-O-glukuronid). Glavna pot presnove empagliflozina pri ljudeh je glukuronidacija z uridin-5-difosfo-glukuronil transferazami UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 in UGT1A9. Ocenjeni navidezni končni T0,5 za empagliflozin v fazi izločanja je 12,4 ure. Pri odmerjanju enkrat na dan so bile po petem odmerku empagliflozina v stanju dinamičnega ravnovesja dosežene. Po peroralni uporabi raztopine empagliflozina se je približno 96% uporabljenega odmerka izločilo z blatom (41%) ali urinom (54%).

Odmerjanje

Ustno. Odrasli: Priporočeni začetni odmerek je 10 mg enkrat na dan v monoterapiji in v kombinaciji z drugimi antihiperglikemičnimi sredstvi, vključno z insulinom. Pri bolnikih, ki prenašajo odmerek 10 mg empagliflozina enkrat na dan z eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 in potrebujejo poostren nadzor glikemije, se lahko odmerek poveča na 25 mg enkrat na dan. Največji dnevni odmerek je 25 mg. Kadar se empagliflozin uporablja v kombinaciji s sulfonilsečnino ali insulinom, bo morda treba zmanjšati odmerek sulfonilsečnine ali insulina, da se zmanjša tveganje za hipoglikemijo. Posebne skupine bolnikov. Učinkovitost zdravila glede na nadzor glikemije je odvisna od delovanja ledvic. Pri bolnikih z eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 ali CCr> 60 ml / min prilagoditev odmerka ni potrebna. Zdravljenja se ne sme začeti pri bolnikih z eGFR 2 ali CCr 2 ali s CCr pod 60 ml / min, odmerek empagliflozina je treba prilagoditi ali vzdrževati pri 10 mg enkrat na dan. Pri bolnikih z eGFR pod 45 ml / min / 1,73 m2 ali CCr pod 45 ml / min je treba zdravljenje prekiniti. Ne sme se uporabljati pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo ali pri bolnikih na dializi, saj se pri teh bolnikih ne pričakuje učinkovito delovanje. Pri bolnikih z okvaro jeter prilagoditev odmerka ni potrebna. Ni priporočljivo za uporabo pri bolnikih s hudo okvaro jeter (povečana izpostavljenost, omejene izkušnje). Glede na bolnikovo starost prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri bolnikih, starih 75 let ali več, je treba upoštevati povečano tveganje za zmanjšanje volumna; zdravila ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih, starih 85 let ali več. Varnost in učinkovitost empagliflozina pri otrocih in mladostnikih še nista bili dokazani. Način dajanja. Tablete lahko jemljete s hrano ali brez nje. Pogoltniti jih je treba cele z vodo. Če je odmerek izpuščen, ga je treba vzeti takoj, ko se bolnik spomni. Dvojnega odmerka se ne sme jemati istega dne.

Previdnostni ukrepi

Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci SGLT2, vključno z empagliflozinom, so poročali o redkih primerih diabetične ketoacidoze (DKA), vključno s smrtno nevarnimi in smrtnimi primeri. V nekaterih primerih je bila klinična slika netipična, le z zmernim zvišanjem glukoze v krvi pod 14 mmol / L (250 mg / dl). Ni znano, ali večji odmerki empagliflozina povečajo tveganje za DKA. Upoštevati je treba tveganje za diabetično ketoacidozo v primeru nespecifičnih simptomov, kot so slabost, bruhanje, anoreksija, bolečine v trebuhu, močna žeja, težave z dihanjem, zmedenost, nenavadna utrujenost ali zaspanost. Če se takšni simptomi razvijejo, je treba bolnike takoj pregledati glede ketoacidoze, ne glede na raven glukoze v krvi. Pri bolnikih s sumom ali diagnozo DKA je treba zdravljenje z empagliflozinom takoj prekiniti. Pri bolnikih, hospitaliziranih zaradi večje kirurgije ali akutne hude bolezni, je treba zdravljenje prekiniti. V obeh primerih se lahko zdravljenje z empagliflozinom ponovno uvede, ko se bolnikovo stanje stabilizira. Pred uvedbo zdravljenja z empagliflozinom je treba razmisliti o dejavnikih, ki bolnika nagibajo k ketoacidozi. Med bolnike z večjim tveganjem za DKA spadajo tisti z nizko funkcionalno rezervo beta celic (npr.bolniki z diabetesom mellitusom tipa 2 in nizko koncentracijo C-peptida ali avtoimunskim diabetesom poznim začetkom (LADA) ali bolniki s pankreatitisom v anamnezi), bolniki s stanjem, ki vodijo do omejevanja hrane ali hude dehidracije, bolniki z zmanjšanim odmerkom insulina in bolniki z povečane potrebe po insulinu zaradi akutne bolezni, kirurškega posega ali zlorabe alkohola. Pri teh bolnikih je treba zaviralce SGLT2 uporabljati previdno. Ponovnega uvajanja zdravljenja z zaviralci SGLT2 pri bolnikih, ki so že imeli DKA med zdravljenjem z zaviralci SGLT2, ni priporočljivo, razen če ni ugotovljen in odpravljen drug jasen vzrok. Empagliflozina se ne sme uporabljati pri bolnikih z diabetesom mellitusom tipa 1, saj njegova varnost in učinkovitost pri teh bolnikih nista bili dokazani. Omejeni podatki iz kliničnih preskušanj kažejo, da je DKA pogost pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1, ki se zdravijo z zaviralci SGLT2. Zdravljenja z empagliflozinom se ne sme začeti pri bolnikih z eGFR pod 60 ml / min / 1,73 m2 ali s CCr 2 ali CCr 2 ali CCr pod 45 ml / min. Empagliflozina se ne sme uporabljati pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo (SNN) ali pri bolnikih na dializi, saj se pri teh bolnikih ne pričakuje učinkovito delovanje. Priporočljivo je, da se ledvična funkcija oceni na naslednji način: pred začetkom zdravljenja z empagliflozinom in občasno med zdravljenjem, tj. Vsaj enkrat letno; pred začetkom zdravljenja s katerim koli sočasno uporabljenim zdravilom, ki lahko škodljivo vpliva na delovanje ledvic. V kliničnih preskušanjih z empagliflozinom so poročali o okvari jeter; Vzročna povezava med empagliflozinom in poškodbo jeter ni bila ugotovljena. Pri zdravljenju z empagliflozinom so opazili povečanje hematokrita. Učinek empagliflozina na izločanje glukoze v urinu je povezan z osmotsko diurezo, ki lahko vpliva na stanje hidracije. Pri bolnikih, starih 75 let ali več, obstaja večje tveganje za zmanjšanje prostornine - obstaja večje tveganje za neželene učinke zaradi zmanjšanja volumna. Zato je treba posebno pozornost nameniti vnosu tekočine pri sočasni uporabi z zdravili, ki lahko vodijo do izčrpanja tekočine (npr. Diuretiki, zaviralci ACE). Izkušnje z zdravljenjem bolnikov, starih 85 let ali več, so omejene. Začetek zdravljenja z empagliflozinom v tej starostni skupini ni priporočljiv. Zaradi mehanizma delovanja zaviralcev SGLT-2 lahko osmotska diureza, ki spremlja terapevtsko glukozurijo, povzroči rahlo znižanje krvnega tlaka - previdni moramo biti pri bolnikih, za katere bi tak padec krvnega tlaka lahko predstavljal tveganje, npr. Pri bolnikih s srčno-žilnimi boleznimi, bolnikih, ki se zdravijo z antihipertenzivi z epizodami hipotenzije v anamnezi ali bolniki, stari 75 let ali več. V primeru stanj, ki lahko vodijo do izgube tekočine v telesu (npr. Bolezni prebavil), je priporočljivo skrbno spremljanje stanja hidracije (npr. Fizični pregled, merjenje krvnega tlaka, laboratorijski testi, vključno s hematokritom) in ravni elektrolitov. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z empagliflozinom, dokler se izguba tekočine ne popravi. Pri bolnikih z zapleteno okužbo sečil je treba razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja z empagliflozinom. V dolgotrajnih kliničnih študijah z drugim zaviralcem SGLT2 so opazili večjo incidenco amputacije spodnjih okončin (predvsem prstov na nogi). Ali gre za "učinek razreda drog", ni znano. Kot pri vseh diabetikih je tudi pri pacientih pomembno, da jih poučijo o preventivni negi stopal. Izkušenj z zdravljenjem bolnikov s srčnim popuščanjem razreda NYHA razreda I-II je malo in pri bolnikih z razredom III-IV razreda NYHA ni izkušenj. Eno klinično preskušanje je poročalo, da je imelo 10,1% bolnikov srčno popuščanje na začetku. Zmanjšanje kardiovaskularnih smrti pri teh bolnikih je bilo enako kot pri celotni študijski populaciji. Pripravek vsebuje laktozo - ne sme se uporabljati pri bolnikih z redkimi dednimi motnjami intolerance za galaktozo, pomanjkanjem laktaze Lapp ali malabsorpcijo glukoze-galaktoze.

Neželena aktivnost

Zelo pogosti: hipoglikemija (kadar se uporablja v kombinaciji s sulfonilsečnino ali z insulinom). Pogosti: vaginalna kandidoza, vaginitis vulvitis, balanitis in druge genitalne okužbe, okužba sečil (vključno s pielonefritisom in sepso sečil), pruritus (generaliziran), izpuščaj, povečano uriniranje, povečane serumske lipide. Občasni: urtikarija, zmanjšanje volumna tekočine (vključno s padcem krvnega tlaka, padcem sistoličnega krvnega tlaka, dehidracijo, hipotenzijo, hipovolemijo, ortostatsko hipotenzijo in sinkopo), disurija, zvišanje kreatinina v krvi in / ali zmanjšanje hitrosti glomerulne filtracije, povečanje hematokrita. Redki: diabetična ketoacidoza. Neznana: angioedem. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, zdravljenih z zaviralci SGLT2, so poročali o redkih in hudih primerih diabetične ketoacidoze ter smrtno nevarnih ali smrtnih primerih. Pri nekaterih od teh bolnikov je bil potek acidoze netipičen, le zmerno zvišane ravni glukoze v krvi.

Komentarji

Bolniki, ki jemljejo zdravilo, bodo pozitivno testirali glukozo v urinu. Zdravilo ima majhen vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Upoštevati je treba previdnostne ukrepe, da se izognemo hipoglikemiji pri vožnji ali upravljanju s stroji, zlasti kadar se daje sočasno s sulfonilsečnino in / ali insulinom.

Interakcije

Empagliflozin lahko poveča diuretični učinek tiazidnih in zančnih diuretikov ter poveča tveganje za dehidracijo in hipotenzijo. Insulin in sekretagogi insulina, kot so sulfonilsečnine, lahko povečajo tveganje za hipoglikemijo. Zato bo morda treba odmerek insulina ali insulinskega sekretagoga zmanjšati, če se uporablja v kombinaciji z empagliflozinom, da se zmanjša tveganje za hipoglikemijo. Učinek drugih zdravil na empagliflozin. Glavna pot presnove empagliflozina je glukuronizacija z UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 in UGT2B7. Empagliflozin je substrat človeških prenosnikov ledvičnega privzema OAT3, OATP1B1 in OATP1B3, ne pa OAT1 ali OCT2; je substrat P-glikoproteina (P-gp) in beljakovin, odpornih proti raku dojke (BCRP). Sočasna uporaba empagliflozina in probenecida, zaviralca encimov UGT in OAT3, je povzročila 26-odstotno povečanje Cmax empagliflozina v plazmi in AUC za 53%. Te spremembe niso bile klinično pomembne. Vpliv indukcije UGT na empagliflozin ni raziskan. Izogibati se je treba sočasni uporabi zdravil, za katera je znano, da inducirajo encime UGT, zaradi nevarnosti zmanjšane učinkovitosti. Študija interakcij in vitro z gemfibrozilom, zaviralcem prenosnikov OAT3 in OATP1B1 / 1B3, je po sočasni uporabi pokazala povečanje Cmax empagliflozina za 15% in AUC za 59%. Te spremembe niso bile klinično pomembne. Zaviranje prenašalcev OATP1B1 / 1B s sočasno uporabo rifampicina je povečalo Cmax za 75% in AUC empagliflozina za 35%. Te spremembe niso bile klinično pomembne. Izpostavljenost empagliflozinu je bila podobna pri sočasni uporabi z in brez verapamila, zaviralca P-gp, kar kaže, da zaviranje P-gp nima klinično pomembnega učinka na empagliflozin. Študije medsebojnega delovanja kažejo, da sočasna uporaba metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, verapamila, ramiprila, simvastatina, torasemida in hidroklorotiazida ne vpliva na farmakokinetiko empagliflozina. Učinek empagliflozina na druga zdravila. Empagliflozin ne zavira, inaktivira ali inducira izooblik CYP450. Empagliflozin ne zavira UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ali UGT2B7. Zato so interakcije, ki vključujejo glavne izooblike CYP450 in UGT med empagliflozinom in sočasno uporabljenimi substrati teh encimov, zelo verjetne. Empagliflozin v terapevtskih odmerkih ne zavira P-gp. Na podlagi študij in vivo ni verjetno, da bi empagliflozin povzročil interakcije z zdravili, ki so substrati P-gp. Sočasna uporaba digoksina, substrata P-gp, z empagliflozinom je povzročila 6-odstotno povečanje AUC in 14-odstotno povečanje Cmax digoksina. Te spremembe niso bile klinično pomembne. Empagliflozin in vitro pri klinično pomembnih koncentracijah v plazmi ne zavira človeških prenosnikov ledvičnega privzema, kot so OAT3, OATP1B1 in OATP1B3, zato je interakcija s substrati teh prenosnikov ledvičnega privzema zelo verjetna. Študije medsebojnega delovanja pri zdravih prostovoljcih kažejo, da empagliflozin nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, simvastatina, varfarina, ramipirila, digoksina, diuretikov in peroralnih kontraceptivov.