Javlor

Ukrepanje

Zdravilo proti raku. Z vezavo na tubulin na mestih vezave alkaloidov Vinca ali v njihovi bližini zavira njegovo polimerizacijo v mikrotubulah, moti dinamiko mikrotubulov, povzroča postopno zaviranje tvorbe mitotičnega vretena in posledično z apoptozo aretira mitozo celic in odmiranje celic. In vivo ima vinflunin močno protitumorsko aktivnost pri različnih mišjih modelih človeškega raka, tako v smislu podaljšanja časa preživetja kot zaviranja rasti tumorja. Farmakokinetika vinflunina je linearna v območju odmerkov (30 mg / m2 do 400 mg / m2), ki se uporablja pri bolnikih z rakom. Koncentracija vinflunina v krvi v veliki meri sovpada z resnostjo levkopenije, nevtropenije in utrujenosti. Približno 67% je vezanih na beljakovine v plazmi. Končni volumen porazdelitve je visok, približno 35 l / kg, kar kaže na obsežno porazdelitev v tkiva. Polifunkcionalna esteraza ga presnavlja v 4-O-deacetilvaniaflunin (DVFL) - aktivni presnovek in glavni presnovek v krvi, in s CYP3A4 v druge, neaktivne presnovke. T0,5 vinflunina v končni fazi je približno 40 ur. DVFL se tvori počasneje in počasneje izloča (T0,5 približno 120 ur). Vinflunin in njegovi presnovki se izločajo z blatom (2/3) in urinom (1/3).

Odmerjanje

Intravensko. Zdravljenje sme uvesti le zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku, in mora biti omejen na enote, specializirane za dajanje citotoksične kemoterapije. Pred začetkom vsakega cikla zdravljenja je treba opraviti popolno krvno sliko. Za začetek zdravljenja (prvo dajanje) mora biti začetni ANC ≥ 1.500 / mm3, število trombocitov ≥ 100.000 / mm3. Priporočeni odmerek vinflunina je 320 mg / m2. vsake 3 tedne Če je stanje uspešnosti WHO / ECOG (PS) 1 ali 0 in je bilo predhodno obsevanje medenice, je treba zdravljenje začeti z odmerkom 280 mg / m2. Če v 1. ciklusu ni hematološke toksičnosti, ki bi povzročila zamudo ali zmanjšanje odmerka, se lahko odmerek v naslednjih ciklih poveča na 320 mg / m2 vsake 3 tedne. Zakasnitev odmerka v naslednjih ciklih zaradi toksičnosti. Pri bolnikih z ANC 3 ali trombociti 3 na dan infuzije je treba zdravljenje odložiti do izboljšanja (ANC ≥ 1.000 / mm3 in trombociti ≥ 100.000 / mm3) in po potrebi prilagoditi odmerek; če v 2 tednih ne pride do izboljšanja, je treba zdravljenje prekiniti. Če se na dan načrtovane infuzije pojavi zmerna, huda ali življenjsko nevarna toksičnost za ciljni organ, je treba zdravljenje odložiti, dokler bolnik ne ozdravi zmernih znakov toksičnosti ali brez njih ali dokler bolnik ne doseže prvotnega stanja in po potrebi prilagodi odmerek če v 2 tednih ne pride do izboljšanja, je treba zdravljenje prekiniti. Zdravljenje je treba prekiniti, če se pri bolnikih z miokardnim infarktom ali angino pektoris v anamnezi pojavi miokardna ishemija. Prilagajanje odmerka glede na toksičnost. Če bolnik doživi: nevtropenijo stopnje 4 (ANC 3)> 7 dni ali febrilno nevtropenijo (ANC 3 in zvišano telesno temperaturo ≥ 38,5 ° C) ali mukozitis stopnje 2 ali zaprtje ≥ 5 dni ali ≥ stopnjo 3pri katerem koli trajanju ali kateri koli drugi toksičnosti stopnje ≥ 3 (razen bruhanja ali slabosti 3. stopnje), je treba za prvi tak neželeni učinek odmerek vinflunina zmanjšati na 280 mg / m2. (za začetni odmerek 320 mg / m2) ali do 250 mg / m2 (za začetni odmerek 280 mg / m2); za dogodek 2 je treba odmerek vinflunina zmanjšati na 250 mg / m2. (v primeru začetnega odmerka 320 mg / m2) ali trajno prekinite zdravljenje (v primeru začetnega odmerka 280 mg / m2); za 3. dogodek je treba zdravljenje trajno prekiniti (z začetnim odmerkom 320 mg / m2). Prilagajanje odmerka pri bolnikih z okvaro jeter. Pri bolnikih s protrombinskim časom> 70% normalnega (PW) odmerka ni treba prilagajati in ima vsaj enega od naslednjih kriterijev: . Odmerek 200 mg / m2 enkrat na 3 tedne je priporočljiv pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) ali pri bolnikih s protrombinskim časom ≥ 50% PW in bilirubinom> 3 x ZMN ter z aminotransferazami> ZMN in GGT> ZMN. Vinflunina niso preučevali pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) ali pri bolnikih s protrombinskim časom 5 x ZMN ali z izoliranimi transaminazami> 2,5 x ZMN (≥ 5 x ZMN samo, če je metastatska jeter) ali z ravnmi GGT> 15 x ZMN. Prilagoditev odmerka pri bolnikih z ledvično okvaro. CCr (očistek kreatinina)> 60 ml / min - odmerka ni treba prilagajati. Zmerna okvara ledvic (40 ml / min ≤ CCr ≤ 60 ml / min) - 280 mg / m2 enkrat na 3 tedne Huda ledvična okvara (20 ml / min ≤ CCr ≤ 40 ml / min) - 250 mg / m2 telesne površine vsake 3 tedne Če pride do toksičnosti, prilagodite odmerek za nadaljnje cikle zdravljenja, kot je opisano spodaj. Prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih. Pri bolnikih, starih 2 leti, vsake 3 tedne ni treba prilagajati odmerka. Za bolnike, stare 80 let ali več, - 250 mg / m2 na 3 tedne. Če pride do toksičnosti, je treba odmerek prilagoditi v naslednjih ciklih zdravljenja, kot je opisano spodaj. Prilagoditev odmerka glede na toksičnost pri bolnikih z ledvično okvaro ali starejših. Nevtropenija stopnje 4 (ANC 3)> 7 dni ali febrilna nevtropenija (ANC 3 in vročina ≥ 38,5 ° C) ali mukozitis stopnje 2 ali zaprtje ≥ 5 dni ali ≥ stopnja 3 za katero koli trajanje ali drugo vrsto Strupenost ≥ 3 stopnje (razen bruhanja ali slabosti 3. stopnje), za prvi tak neželeni učinek je treba odmerek vinflunina zmanjšati na 250 mg / m2. (za začetni odmerek 280 mg / m2) ali do 225 mg / m2 (za začetni odmerek 250 mg / m2); za dogodek 2 je treba zdravljenje trajno prekiniti (ne glede na začetni odmerek vinflunina). Način dajanja. Pred uporabo je treba koncentrat razredčiti (z 0,9% raztopino NaCl za infundiranje ali 5% raztopino glukoze za infundiranje). Dajte samo intravensko, v 20-minutni infuziji. Ne uporabljajte kot intravenski bolus. Intratekalno dajanje je lahko usodno. Zdravilo se lahko daje skozi periferni venski kateter in skozi osrednji dostop. Če se vinflunin vbrizga v periferno veno, lahko draži vene; v primeru drobnih ali trdih ven, limfedema ali nedavne punkcije iste vene je morda bolj koristno, če zdravilo dajemo z uporabo centralnega venskega katetra. Da bi preprečili ekstravazacijo, se pred začetkom infuzije prepričajte, da je igla pravilno nameščena v veno. Za izpiranje vene po dajanju zdravila vedno dajte vsaj enak volumen 0,9% raztopine NaCl za infundiranje ali 5% raztopine glukoze za infundiranje.

Previdnostni ukrepi

Ni indikacij za uporabo vinflunina pri otrocih. Pred vsako infuzijo vinflunina je treba opraviti popolno krvno sliko ANC, trombocitov in ravni hemoglobina. Priporočeni odmerek je treba zmanjšati pri bolnikih s hematološko toksičnostjo. Uporabljajte previdno pri bolnikih s tveganjem za aritmije (vključno s kongestivnim srčnim popuščanjem, podaljšanjem intervala QT v anamnezi, hipokaliemijo) in pri bolnikih z anamnezo srčne bolezni (zlasti pri bolnikih z miokardnim infarktom, ishemijo ali anamnezo). angina). Bolnike, ki prejemajo zdravilo, je treba skrbno nadzorovati glede razvoja škodljivih srčnih učinkov. V primeru ishemije miokarda je treba uporabo vinflunina prekiniti. Zaradi nevarnosti hude hiponatriemije je med zdravljenjem z vinfluninom priporočljivo redno spremljanje ravni natrija v krvi. Pri bolnikih z jetrno okvaro, zmerno do hudo ledvično okvaro je treba odmerek zmanjšati pri bolnikih, starih ≥ 75 let. Pri bolnikih s simptomi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) (kot so glavobol, zmedenost, epileptični napadi, motnje vida, hipertenzija, slabost, bruhanje) je treba zdravljenje z vinfluninom prekiniti. Krvni tlak je treba spremljati pri bolnikih, ki razvijejo simptome PRES. Za potrditev diagnoze je priporočljivo slikanje možganov. Klinični in radiološki znaki običajno prenehajo brez posledic po prekinitvi zdravljenja. Zaradi možnosti, da vinflunin povzroči zaprtje, je treba bolnike na 1. do 5. ali 7. dan cikla zdravljenja opozoriti na primerno prehrano, vključno z oralno hidracijo, vnosom vlaknin in uporabo odvajal. Bolniki s povečanim tveganjem za zaprtje (npr. Sočasni opioidni analgetiki, peritonealni rak, odpornost na trebuh, prejšnja večja operacija na trebuhu) naj dobijo osmotske odvajala enkrat na dan zjutraj pred zajtrkom 1. do 7. dne. . Odmerek vinflunina je treba prilagoditi, če je prisotna toksičnost za prebavila ali mukozitis.

Neželena aktivnost

Zelo pogosti: nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija, hiponatriemija, zmanjšan apetit, periferna senzorična nevropatija, zaprtje, bolečine v trebuhu, bruhanje, slabost, stomatitis, driska, alopecija, mialgija, astenija, utrujenost, reakcije na mestu injiciranja , vročina, hujšanje. Pogosti: okužba z nevtropenijo, okužba (virusna, bakterijska, glivična), febrilna nevtropenija, preobčutljivost, dehidracija, nespečnost, omedlevica, glavobol, omotica, nevralgija, disgevzija, nevropatija, bolečine v ušesu, tahikardija, hipertenzija, venska tromboza, vnetje žile, hipotenzija, dispneja, kašelj, obstrukcija črevesja, disfagija, spremembe v ustnem delu ust, prebavne motnje, izpuščaj, koprivnica, srbenje, prekomerno znojenje, mišična oslabelost, bolečine v sklepih, hrbtu, čeljusti, okončinah, kosteh, okostje, bolečine v prsih, mrzlica, bolečina, oteklina. Občasni: nevtropenična sepsa, bolečina v tumorju (poročali v obdobju trženja), sindrom neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona (SIADH) (poročali v obdobju trženja), periferna motorična nevropatija, motnje vida, vrtoglavica, tinitus, miokardna ishemija, miokardni infarkt, sindrom akutne dihalne stiske (ARDS), vneto grlo in grlo, boleče požiranje, želodčna motnja, ezofagitis, spremembe dlesni, suha koža, eritem, ledvična odpoved, ekstravazacija, povišane transaminaze, povečana telesna teža. Redki: sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (o katerem so poročali v obdobju trženja).

Nosečnost in dojenje

Študije na živalih so pokazale, da je vinflunin teratogen in embriotoksičen; obstaja potencialno tveganje za razvoj napak zarodka in ploda pri ljudeh. Vinflunina se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če je nujno potrebno. Moški in ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še 3 mesece po zadnjem dajanju vinflunina uporabljati učinkovito kontracepcijo. Če med zdravljenjem pride do nosečnosti, je treba bolnico obvestiti o tveganju za nerojenega otroka in jo skrbno spremljati. Upoštevati je treba genetsko svetovanje. Genetsko svetovanje je priporočljivo tudi za bolnike, ki želijo imeti otroke po terapiji. Med zdravljenjem z vinfluninom je dojenje kontraindicirano. Zaradi možnosti nepopravljive neplodnosti, povezane z zdravljenjem z vinfluninom, je treba svetovati shranjevanje vzorca semena pred začetkom zdravljenja.

Interakcije

Vinflunin nima lastnosti induktorja CYP1A2, CYP2B6 in CYP3A4 niti ni zaviralec CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 in CYP3A4. Farmakokinetičnih interakcij s cisplatinom, karboplatinom, kapecitabinom, gemcitabinom in doksorubicinom niso opazili (čeprav je kombinacija z doksorubicinom povezana s posebej velikim tveganjem za hematološko toksičnost). Vinflunin je substrat Pgp kot drugi alkaloidi vinca, vendar z manjšo afiniteto - tveganje za klinično pomembne interakcije v tem mehanizmu mora biti majhno. Močni zaviralci CYP3A4 (npr. Ritonavir, ketokonazol, itrakonazol in sok grenivke) in močni induktorji (npr. Rifampicin in šentjanževka - Hypericum perforatum) lahko povečajo ali zmanjšajo koncentracijo vinflunina v krvi in DVFL v krvi - kombinaciji vinflunina in teh zdravil se je treba izogibati . Paklitaksel in docetaksel (substrata CYP3) lahko nekoliko upočasnita presnovo vinflunina. Sočasna uporaba vinflunina in drugih zdravil, ki podaljšujejo interval QT / QTc, ni priporočljiva zaradi povečanega tveganja za aritmijo. Uporaba vinflunina s pegiliranim / liposomskim doksorubicinom je povzročila 15-30% navidezno povečanje koncentracije in 2 do 3-krat navidezno zmanjšanje AUC doksorubicina, medtem ko ne koncentracije presnovka doksorubicinola (take spremembe so lahko povezane z adsorpcijo vinflunina na liposomih in spremembo porazdelitve liposomov) sestavine krvi) - to vrsto kombinacije uporabljajte previdno. Sočasna uporaba opioidnih analgetikov in vinflunina lahko poveča tveganje za zaprtje.

Pripravek vsebuje snov: Vinflunin