Xalkori

Ukrepanje

Selektivni inhibitor majhne molekule receptorja za tirozin kinazo ALK (RTK) in njegovih onkogenih različic (tj. Fuzija ALK in izbrane mutacije ALK) in zaviralec RTK receptorja za rastni faktor hepatocitov. Krizotinib kaže na koncentracijsko zaviranje aktivnosti ALK in c-Met kinaze v biokemijskih testih, v celičnih testih pa zavira fosforilacijo in modulirane kinaze odvisne fenotipe. Krizotinib je pokazal močno in selektivno zaviralno rast in povzročil apoptozo v tumorskih celičnih linijah, ki so jih prizadeli dogodki fuzijskega tipa ALK (vključno z EML4-ALK in NPM-ALK) ali ojačanje lokusa gena ALK ali MET. Krizotinib je pri miših po tumorjih ksenografta, ki izražajo fuzijske beljakovine ALK, pokazal protitumorsko učinkovitost, vključno s pomembno citoreduktivno protitumorsko aktivnost. Protitumorska učinkovitost krizotiniba je bila odvisna od odmerka in korelirala s farmakodinamično zaviranjem fosforilacije fuzijskih proteinov ALK (vključno z EML4-ALK in NPM-ALK) v tumorjih in vivo. Po enkratnem peroralnem odmerku na tešče absorpcija krizotiniba doseže največjo koncentracijo v 4-6 urah, pri odmerjanju dvakrat na dan pa je stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 15 dneh. Po enkratnem peroralnem odmerku 250 mg je bila absolutna biološka uporabnost krizotiniba ocenjena na 43%. Na beljakovine v plazmi se veže 91%. Študije in vitro so pokazale, da so CYP3A4 / 5 glavni encimi, ki sodelujejo pri presnovnem očistku krizotiniba. Glavni presnovni poti pri človeku sta bili oksidacija piperidinskega obroča v laktam krizotiniba in O-dealkilacija, čemur je sledila konjugacija faze 2 O-dealkiliranih presnovkov. T0,5 je 42 ur. 53% in 2,3% uporabljenega odmerka krizotiniba je bilo videti nespremenjeno v blatu oziroma urinu.

Odmerjanje

Ustno. Pri usposobljenosti bolnikov za zdravljenje je treba opraviti natančen in validiran test za ALK ali ROS1. Ocenjevanje ALK pozitivnega ali ROS1 pozitivnega NSCLC je treba izvajati v laboratorijih z dokazanimi izkušnjami v specializirani tehnologiji, ki se uporablja pri takih testih. Odrasli: 250 mg dvakrat na dan, zdravljenje je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Po objektivnem napredovanju bolezni pri nekaterih bolnikih je mogoče razmisliti o podaljšanju zdravljenja, vendar dodatnih koristi niso dokazali. Če je odmerek izpuščen, je treba zdravilo vzeti čim prej, razen če je do naslednjega odmerka manj kot 6 ur. Prilagajanje odmerka. Glede na posamezno varnost in prenašanje bo morda potrebna ukinitev zdravila in / ali zmanjšanje odmerka. Kadar je potrebno zmanjšanje odmerka, je treba odmerek zmanjšati na 200 mg dvakrat na dan. Če je potrebno nadaljnje zmanjšanje odmerka, ga lahko prilagodimo na 250 mg enkrat na dan ob upoštevanju posamezne varnosti in prenašanja. Za hematološke neželene učinke (razen limfopenije): stopnja 3 - zdravljenje je treba prekiniti do stopnje ≤2, nato nadaljevati z istim razporedom odmerjanja; 4. stopnja - zdravljenje prekinite do stopnje ≤2, nato se vrnite na 200 mg dvakrat na dan, v primeru ponovitve pa prekinite do stopnje ≤2, nato se vrnite na 250 mg enkrat na dan in nato trajno prekinite zdravljenje do stopnje ≤2. Za ponovitev stopnje 4. V primeru nehematološke toksičnosti: zvišanje ALT ali AST 3. ali 4. stopnje z zvišanjem celotnega bilirubina stopnje ≤1. - Ukinite zdravljenje do stopnje ≤1. ali izhodiščno vrednost, nato se vrnite na 200 mg dvakrat na dan; Povišanje vrednosti ALT ali AST stopnje 2, 3 ali 4 s hkratnim povišanjem celotnega bilirubina stopnje 2, 3 ali 4 (v odsotnosti holestaze ali hemolize) - zdravljenje trajno prekinite; kakršna koli stopnja pljučnice (ki ni povezana z napredovanjem NSCLC, drugimi pljučnimi boleznimi, okužbo ali sevalnim učinkom) - ob sumu prenehajte z zdravilom in trajno prekinite z diagnozo; Podaljšanje QTc 3. stopnje - zdravljenje prekinite do stopnje ≤1, nato se vrnite na 200 mg dvakrat na dan; Podaljšanje QTc 4. stopnje - zdravljenje trajno prekinite; Bradikardija 2. ali 3. stopnje - prekinite, dokler ni stopnja ≤ 1 ali srčni utrip 60 ali več, ovrednotite sočasno bradikardijo in antihipertenzive - če je bradikardija povzročena in prekinjena ali prilagoditev odmerka , nadaljujte s predhodno uporabljenim odmerkom krizotiniba, če je stopnja ≤ 1 ali srčni utrip 60 ali več, in če vzrok bradikardije ni ugotovljen ali če bradikardija ni prekinjena ali je bil odmerek spremenjen, je krizotinib nadaljeval z zmanjšanim odmerkom. odmerek po doseženi stopnji ≤ 1 ali srčnem utripu 60 ali več; Bradikardija 4. stopnje - zdravljenje trajno prekinite, če vzrok bradikardije ni določen, katero sočasno zdravilo; Če ugotovimo osnovni vzrok bradikardije in ukinemo odmerek ali spremenimo odmerek, nadaljujemo zdravljenje z 250 mg enkrat na dan po doseženi stopnji ≤ 1 ali s srčnim utripom 60 ali več, s pogostim spremljanjem; Očesne bolezni 4. stopnje (izguba vida) - prenehajte z zdravljenjem. Posebne skupine bolnikov. Pri bolnikih z blago okvaro jeter ali starejših bolnikih prilagajanje začetnega odmerka krizotiniba ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je priporočeni začetni odmerek 200 mg dvakrat na dan. Pri bolnikih z močno zmanjšanim delovanjem jeter je priporočeni začetni odmerek 250 mg enkrat na dan. Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro, ki ne potrebujejo peritonealne dialize ali hemodialize, je treba začetni odmerek peroralnega krizotiniba zmanjšati na 250 mg enkrat na dan. Po vsaj 4 tednih zdravljenja se lahko odmerek poveča na 200 mg dvakrat na dan, odvisno od posamezne varnosti in prenašanja. Zdravilo se lahko daje s hrano ali brez nje. Kape. ne drobite, raztapljajte ali odpirajte.

Indikacije

Prva linija zdravljenja odraslih ALK-pozitivnih bolnikov (s trenutno prerazporeditvijo gena kinaze anaplastičnega limfoma) z nedrobnoceličnim pljučnim rakom (ALK-pozitiven NSCLC).Zdravljenje odraslih bolnikov s predhodno zdravljenim ALK pozitivnim napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom. Zdravljenje odraslih bolnikov z ROS1 pozitivnim napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom.

Previdnostni ukrepi

V kliničnih preskušanjih so poročali o hepatotoksičnosti, povzročeni z zdravili, ki je privedla do smrti, pa tudi o sočasnem zvišanju ALT na več kot 3 x ZMN (zgornja meja normale) in skupnega bilirubina na več kot 2 x ZMN brez povečanja aktivnost alkalne fosfataze. Povečanje laboratorijskih parametrov 3. in 4. stopnje je bilo na splošno asimptomatsko in je izginilo po prekinitvi zdravljenja. Zvišanje vrednosti transaminaz se je na splošno pojavilo v prvih 2 mesecih zdravljenja. Uporabljajte previdno pri bolnikih z okvaro jeter. Preiskave delovanja jeter je treba opraviti dvakrat mesečno v prvih dveh mesecih zdravljenja, vključno z meritvami ALT, AST in celotnega bilirubina, nato pa mesečno in po klinični indikaciji, pri pogostejših testiranjih za zvišanje stopnje 2 pa je treba pogosteje. 3 in 4 V kliničnih preskušanjih je bil 1% bolnikov pri 1% bolnikov povezan z razvojem hude, življenjsko nevarne ali smrtne pljučnice. Bolnike je treba nadzorovati glede razvoja respiratornih simptomov, ki kažejo na pljučnico. Če obstaja sum na pljučnico, je treba zdravljenje prekiniti. Druge vzroke pljučnice je treba izključiti in zdravljenje pri bolnikih s pljučnico, povezano z zdravljenjem, trajno prekiniti. Poleg tega so opazili podaljšanje intervala QTc, kar lahko povzroči povečano tveganje za ventrikularno tahiaritmijo (npr. Torsade de pointes) ali nenadno smrt. Tveganje za podaljšanje QTc je lahko večje pri bolnikih, ki sočasno jemljejo antiaritmična zdravila, in pri bolnikih z osnovno srčno boleznijo, bradikardijo ali elektrolitskimi motnjami (npr. Zaradi driske in bruhanja); Pri teh bolnikih je potrebna previdnost, med zdravljenjem pa je treba razmisliti o rednem spremljanju elektrokardiogramov in elektrolitov. Sočasni uporabi krizotiniba z drugimi zdravili, ki upočasnjujejo srčni utrip (npr. Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci kalcijevih kanalov, razen dihidropiridina, kot sta verapamil in diltiazem, klonidin, digoksin), se je treba izogibati, če je to mogoče zaradi povečanega tveganja za simptomatsko bradikardijo. Redno je treba spremljati srčni utrip in krvni tlak. Za priporočila za zdravljenje pri bolnikih, pri katerih se razvije simptomatska bradikardija, glejte Odmerjanje. V kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja so poročali o resnih, smrtno nevarnih ali smrtnih neželenih učinkih, kot je srčno popuščanje. Bolnike z obstoječimi srčnimi motnjami in brez njih, ki prejemajo krizotinib, je treba spremljati glede znakov in simptomov srčnega popuščanja (dispneja, edemi, hitro povečanje telesne mase zaradi zadrževanja tekočine). Če opazimo takšne simptome, je treba razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja, zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja. Zaradi pogostih primerov nevtropenije in levkopenije je treba bolnike nadzirati s krvno sliko z brisom, kot je klinično indicirano, pogostejši testi pa so potrebni v primeru nenormalnosti stopnje 3 ali 4, vročine ali okužbe. V obdobju trženja krizotiniba so poročali o smrtnih perforacijah prebavil. Zdravilo je treba uporabljati previdno pri bolnikih s tveganjem za perforacijo v prebavilih (npr. Z anamnezo divertikulitisa, metastaz v prebavilih, sočasno zdravljenje z zdravili z znanim tveganjem za perforacijo v prebavilih). Pri bolnikih, pri katerih se razvije perforacija prebavil, je treba zdravljenje s krizotinibom ukiniti. Na začetku in med zdravljenjem s krizotinibom je pri bolnikih priporočljivo spremljanje delovanja ledvic. Še posebej previdni so bolniki z dejavniki tveganja ali z ledvično okvaro v anamnezi. Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro, ki ne potrebujejo peritonealne dialize ali hemodialize, je treba prilagoditi odmerek krizotiniba. V primeru trajnih ali poslabšanih motenj vida je treba razmisliti o oftalmološkem posvetovanju. Na voljo so omejeni podatki o bolnikih z diagnozo ALK pozitivnega ali ROS1 pozitivnega NSCLC, ki ni adenokarcinom, vključno s ploščatoceličnim karcinomom.

Neželena aktivnost

Zelo pogosti: nevtropenija, anemija, levkopenija, zmanjšan apetit, nevropatija, disgevzija, zamegljen vid, omotica, bradikardija, bruhanje, slabost, driska, zaprtje, bolečine v trebuhu, povišane vrednosti transaminaz, izpuščaj, utrujenost, otekanje. Pogosti: hipofosfatemija, srčno popuščanje, podaljšan QT interval, sinkopa, intersticijska pljučnica, ezofagitis, dispepsija, povečana alkalna fosfataza v krvi, ledvična cista, zvišan kreatinin v krvi, znižan testosteron v krvi. Občasni: perforacija prebavil, odpoved jeter, akutna ledvična odpoved, ledvična odpoved.

Nosečnost in dojenje

Tega zdravila ne uporabljajte med nosečnostjo, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje. Zdravilo lahko škoduje nerojenemu otroku, kadar se uporablja v nosečnosti. Študije na živalih so pokazale sposobnost razmnoževanja. Nosečnice ali ženske, ki zanosijo med prejemanjem krizotiniba, in moški, ki so noseče med sprejemanjem partnerjev, je treba obvestiti o potencialni nevarnosti za plod. Ni znano, ali se krizotinib in njegovi presnovki izločajo v materino mleko - med jemanjem tega zdravila se je treba dojenju izogibati. Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med jemanjem tega zdravila ne zanosijo. Med zdravljenjem in vsaj 90 dni po prenehanju zdravljenja je treba uporabljati ustrezne kontracepcijske ukrepe. Plodnost. Zdravilo lahko poslabša plodnost moških in žensk. Tako moški kot ženske se morajo pred zdravljenjem posvetovati o ohranjanju plodnosti.

Interakcije

Sočasna uporaba krizotiniba z močnimi zaviralci CYP3A lahko poveča plazemske koncentracije krizotiniba; sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A (nekateri zaviralci proteaz, kot so atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir in nekateri azolni antimikotiki, kot so itrakonazol, ketokonazol in vorikonazol, nekateri makrolidi, npr. Grenivka in grenivkin sok lahko tudi povečata koncentracijo krizotiniba v plazmi in se ju je treba izogibati. Poleg tega učinek zaviralcev CYP3A na izpostavljenost krizotinibu v stanju dinamičnega ravnovesja ni bil ugotovljen. Sočasna uporaba krizotiniba z močnimi induktorji CYP3A lahko zmanjša koncentracijo krizotiniba v plazmi; Izogibati se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A, med drugim karbamazepina, fenobarbitala, fenitoina, rifabutina, rifampicina in šentjanževke. Poleg tega učinek induktorjev CYP3A na izpostavljenost krizotinibu v stanju dinamičnega ravnovesja ni bil ugotovljen. Izogibati se je treba sočasni uporabi krizotiniba s substrati CYP3A z ozkim terapevtskim indeksom, vključno z alfentanilom, cisapridom, ciklosporinom, derivati ergotamina, fentanilom, pimozidom, kinidinom, sirolimusom in takrolimusom; Kadar je potrebno kombinirano zdravljenje, je treba skrbno klinično spremljati. Študije in vitro kažejo, da je krizotinib zaviralec CYP2B6, zato lahko krizotinib poveča plazemske koncentracije sočasno danih pripravkov, ki se presnavljajo s CYP2B6 (npr. Bupropion, efavirenz). Študije in vitro na človeških hepatocitih kažejo, da krizotinib lahko inducira encime, ki jih uravnavajo receptor za pregnan X (PXR) in konstitutivni androstanski receptor (CAR) . Vendar pri sočasni uporabi krizotiniba in raziskovalnega substrata CYP3A4 midazolama niso opazili indukcije in vivo. Pri dajanju krizotiniba s sredstvi, ki se v prvi vrsti presnavljajo s temi encimi, je potrebna previdnost. Omeniti velja, da se lahko učinkovitost sočasno uporabljenih peroralnih kontraceptivov spremeni. Zaviralni učinek krizotiniba na UGT, zlasti na UGT1A1, ni bil ugotovljen; Pri dajanju krizotiniba v kombinaciji s substrati UGT, kot so paracetamol, morfij ali irinotekan, je potrebna previdnost. Na podlagi študij in vitro naj bi krizotinib zaviral črevesni P-gp, zato lahko uporaba krizotiniba s pripravki, ki so substrati P-gp (npr. Digoksin, dabigatran, kolhicin, pravastatin), poveča njihov terapevtski učinek. in povzročajo neželene učinke; Pri uporabi krizotiniba s temi zdravili je priporočljivo natančno klinično spremljanje. V kliničnih preskušanjih so pri krizotinibu opazili podaljšanje intervala QT; sočasna uporaba krizotiniba z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT, ali z zdravili, ki lahko povzročijo torsade de pointes (npr. antiaritmiki razreda IA ali III , metadon, cisaprid, moksifloksacin, nevroleptiki itd.); v primeru kombiniranega zdravljenja s temi zdravili je treba nadzorovati interval QT. V kliničnih preskušanjih so poročali o bradikardiji, zato so poročali o bradikardiji, kadar se krizotinib uporablja v kombinaciji s srčnim upočasnjevalcem (npr. Zaviralci kalcijevih kanalov, razen dihidropiridinskih derivatov, kot so verapamil in diltiazem, zaviralci beta, klonidin, gvanfacin, digoksin, zaviralci meflohina, ), je potrebna previdnost zaradi tveganja za bradikardijo.

Pripravek vsebuje snov: krizotinib