Paroksizmalna nočna hemoglobinurija (PNH) je zelo redka hemolitična anemija, ki jo povzroča okvarjena struktura rdečih krvnih celic. Bolezen ima več značilnih simptomov, vendar je diagnoza vedno zelo težka. Ugotoviti je treba, kdaj sumiti na paroksizmalno nočno hemoglobinurijo in kakšne življenjsko nevarne zaplete ima ta bolezen.
Kazalo
- Simptomi paroksizmalne nočne hemoglobinurije
- Učinki paroksizmalne nočne hemoglobinurije
- Komu sumiti na nočno paroksizmalno hemoglobinurijo?
- Preiskave paroksizmalne nočne hemoglobinurije in zapletov
- Zdravljenje paroksizmalne nočne hemoglobinurije
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija (PNH) spada v skupino stanj, imenovanih hemolitična anemija. Je pridobljena bolezen, ki se običajno pojavi pri mladih, starih približno 30 let. To je zelo redka bolezen, njeni simptomi in zapleti se lahko pojavijo v mnogih drugih stanjih, zato je diagnoza zelo težka.
Gre za raznoliko, veliko skupino bolezni, pri kateri se rdeče krvne celice - eritrociti - prehitro uničijo in razgradijo, običajno je proces tako intenziven, da pride do pomanjkanja - anemije.
Za PNH je značilno pojavljanje simptomov po sprožitvenem faktorju, ki jih je težko zaznati, na primer spanje ali okužba. Simptomi so predvsem šibkost, zlatenica, zapleti pa vključujejo trombozo, običajno na netipičnem mestu.
Hemolitična anemija je lahko prirojena ali pridobljena, vzrok okvare pa je nenormalnost krvnih celic ali zunajcelični dejavniki, ne glede na to, ali je odvisna od imunskega sistema ali ne.
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija spada v skupino pridobljene, neimunske hemolitične anemije, vzrok pa je nenormalna struktura celične membrane in natančneje beljakovin eritrocitne membrane.
Škoda na rdečih krvnih celicah nastane med aktivacijo komplementarnega sistema, ki je eden od nespecifičnih imunskih mehanizmov, ki so odgovorni za inaktivacijo in uničevanje patogenov, pa tudi za podporo njihovi fagocitozi, torej absorpciji.
Na žalost komplement na mestu aktivacije deluje na vse celice in če so zdrave, imajo sisteme za zaščito pred njegovimi učinki. Nasprotno pa poškodovani eritrociti nimajo učinkovite obrambe in zaradi aktivnosti komplementa pride do citolize, torej razgradnje krvnih celic.
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija se ponavlja, saj je pri ljudeh v normalnih okoliščinah proces tvorbe, presnove in proizvodnje krvnih celic stabilen in uravnotežen, žal se to občutljivo ravnovesje občasno moti, kar ima za posledico napad hemolize.
Ne smemo pozabiti, da lahko ta bolezen privede do številnih kroničnih bolezni in življenjsko nevarnih stanj, vključno s Buddha-Chiarijevim sindromom, ledvično odpovedjo in trombozo možganskih ven. Začetno diagnostiko je mogoče opraviti s pomočjo osnovnih laboratorijskih preiskav, vendar nikoli ne dovolijo diagnoze, za zanesljivo diagnozo pa so potrebni zelo specializirani testi.
Na žalost je zdravljenje težko in redko učinkovito, preživetje, daljše od 5 let od diagnoze, je ocenjeno na približno 35%, smrtnost pa ni povezana s samo boleznijo, temveč z njenimi zapleti. Najučinkovitejše zdravilo je ekulizumab, vendar je zaradi resnih neželenih učinkov, pomanjkanja odziva pri nekaterih bolnikih in visokih stroškov njegova razpoložljivost omejena.
- Zakaj se ponoči pojavijo recidivi in razgradnja krvnih celic?
Ime bolezni kaže, da se krvne celice ponoči med spanjem poškodujejo in razgrajujejo, vendar to ni edini čas.
Napad lahko povzročijo tudi okužba, stres, gibanje, nekatera zdravila in celo nosečnost. Vse te situacije vodijo do znižanja pH v krvi na različne načine, v primeru spanja se dihanje pogosto upočasni, včasih pa tudi do apneje, kar posledično vodi do zadrževanja ogljikovega dioksida v telesu, ki znižuje pH.
Takrat so eritrociti bolj dovzetni za poškodbe komplementa in se proces razgradnje okrepi. Posledično se hemoglobin sprosti iz poškodovanih krvnih celic.Če so njegove količine dovolj velike, da presnova jeter ni dovolj učinkovita za njegovo razgradnjo, se hemoglobin nespremenjen izloči skozi ledvice z urinom. To ima številne posledice, kot je opisano spodaj.
Obstajajo 3 vrste paroksizmalne nočne hemoglobinurije, ki jih ločimo z merjenjem aktivnosti holinesteraze (encima v plazmi).
Simptomi paroksizmalne nočne hemoglobinurije
Zgodi se, da paroksizmalna nočna hemoglobinurija ostane asimptomatska, zlasti kadar je hemoliza blaga in traja že vrsto let, zato ste lahko bolni, ne da bi to dolgo vedeli.
Simptomi začnejo postajati opazni, ko raven hemoglobina pade pod določeno raven (običajno 8 g / dl) ali kadar se anemija razvije zelo hitro.
Potem so tu simptomi, skupni mnogim vrstam anemije: šibkost in utrujenost, ki pogosto onemogočata normalno delovanje, poleg tega se ne morejo koncentrirati, glavoboli, omotica in včasih tudi zasoplost.
Eden glavnih in najbolj očitnih simptomov je zlatenica. Pojavi se zaradi povečanega uničenja rdečih krvnih celic in je pokazatelj nezadostnega odstranjevanja njihovih produktov razgradnje. Poleg tega zdravniški pregled pogosto pokaže pospešen srčni utrip (tahikardija), pa tudi povečana jetra in povečano vranico.
Diagnoza zgoraj opisanih simptomov vzbuja sum na anemijo, vendar zahteva laboratorijsko potrditev.
Po drugi strani pa je določena skupina simptomov značilna za paroksizmalno nočno hemoglobinurijo in olajša diagnozo te bolezni. Pripadajo jim:
- temnenje urina je minilo zjutraj
- včasih tudi levkopenija in trombocitopenija pri laboratorijskih preiskavah (zmanjšanje števila belih krvnih celic oziroma trombocitov).
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija se kaže tudi z okvarjenim delovanjem gladkih mišic, kar povzroča bolečine v trebuhu, disfagijo in erektilno disfunkcijo. Na žalost je ta bolezen povezana s številnimi zapleti.
Učinki paroksizmalne nočne hemoglobinurije
Zapleti paroksizmalne nočne hemoglobinurije so hemolitična in aplastična kriza, za katero je značilno nenadno poslabšanje bolezni, ki jo povzroči razgradnja krvnih celic.
Pridružijo se zgoraj omenjenim simptomom
- vročina
- mrzlica
- neredko izguba zavesti
- produkti razgradnje krvnih celic pa lahko poškodujejo ledvice in povzročijo akutno ledvično odpoved
Iz tega razloga je tudi pri bolnikih večja verjetnost, da bodo razvili kronično ledvično bolezen, saj so vsakič, ko človek izloči temen urin, njegove ledvice izpostavljene škodljivemu hemoglobinu.
Drug zelo nevaren zaplet PNH je aplastična anemija, ki vodi v pancitopenijo, torej pomanjkanje ne le eritrocitov, temveč tudi levkocitov in trombocitov.
Ta proces se zgodi, ko se podobna poškodba membrane kot pri rdečih krvnih celicah pojavi tudi v teh krvnih celicah, pomanjkanje belih krvnih celic povzroči okužbo, ki je nagnjena k hudi okužbi, trombociti pa k nagnjenosti k krvavitvam in težavam pri zaustavitvi krvavitev.
Drug nevaren zaplet paroksizmalne nočne hemoglobinurije je nagnjenost k nastanku krvnih strdkov in embolij, ki se pojavijo na manj tipičnih lokacijah: v jetrnih venah (tako imenovani Buddha-Chiari sindrom), možganskih žilah, pa tudi v portalni veni, mezenteričnih venah in kožnih žilah.
Ti strdki povzročijo poškodbe jeter, stagnacijo krvi v možganih oziroma nekrozo kože. PNH redko prispeva k tipični venski trombemboliji - venski trombozi spodnjih okončin in pljučni emboliji, ki pa sta lahko življenjsko nevarni.
Značilno, a veliko bolj resno je nastajanje krvnih strdkov in zamašitev v arterijah, kar pa lahko povzroči kapi in srčni napad.
Manj nevarno stanje je bolezen žolčnika. Običajno proizveden žolč vsebuje bilirubin, snov, ki nastane pri razgradnji hemoglobina v rdečih krvnih celicah. V času paroksizmalne nočne hemoglobinurije presežek njenih presnovkov povzroči nastanek nenaravno velike količine bilirubina, kar lahko privede do nastanka kamnov v žolčniku in s tem žolčne kolike ter nato vnetja mehurja.
Drug zaplet PNH je pljučna hipertenzija, za katero je značilna dispneja, intoleranca za vadbo, vzrok pa je povišan krvni tlak v pljučnih arterijah, včasih zaplet pljučne embolije.
Med PNH pogosto opazimo tudi pomanjkanje folne kisline, ki je posledica povečanega povpraševanja, povezanega z intenzivno hematopoezo.
Ta pomanjkljivost pa lahko poslabša anemijo in njene simptome, saj pomanjkanje substrata za proizvodnjo eritrocitov poslabša proces njihove proizvodnje.
Sekundarna hemosideroza, torej kopičenje hemosiderina, ki je nosilec železa, v makrofagih in drugih celicah različnih organov, vključno z jetri, je lahko tudi posledica paroksizmalne nočne hemoglobinurije, ne da bi to vplivalo na delovanje organov.
Komu sumiti na nočno paroksizmalno hemoglobinurijo?
Menijo, da bi se morala podrobna diagnostika te bolezni začeti pri ljudeh z:
• hemoglobinurija
• označevalci intravaskularne hemolize (razgradnja krvnih celic v žilah) - povečanje retikulocitov in LDH, zmanjšanje haptoglobina
• trombembolija, zlasti na nenavadnih lokacijah
• težave s požiranjem in bolečine v trebuhu
Preiskave paroksizmalne nočne hemoglobinurije in zapletov
Osnovni laboratorijski test pri sumu na paroksizmalno nočno hemoglobinurijo je slika periferne krvi, ki kaže zmanjšanje števila rdečih krvnih celic (RBC) in hemoglobina (hgb).
To je tako imenovana normocitna anemija normokromna, torej imajo eritrociti pravilno velikost in barvo, vendar jih je premalo, na žalost gre za zelo nespecifičen rezultat, kar pomeni, da se takšno odstopanje od norme lahko pojavi pri številnih drugih boleznih. Kot izraz intenzivnega tvorjenja novih krvnih celic se poveča število retikulocitov - oblik juvenilnih rdečih krvnih celic.
Če se pri bolezni razvije aplastična anemija in pancitopenija, padejo tudi ravni levkocitov (WBC) in trombocitov (PLT).
Poleg tega je LDH ali laktat dehidrogenaza pogosto povišana, encim, ki ga najdemo v vseh krvnih celicah in se sprosti, ko pride do poškodbe celic. Po drugi strani se aktivnost haptoglobina zmanjša, kar kaže na sposobnost beljakovin, da zajame prosti hemoglobin.
Haptoglobin je nosilec krvnega pigmenta, ko se eritrociti razgradijo, ta transporter zajame sproščeni hemoglobin - bolj kot se hemoglobin veže na haptoglobin, manjša je njegova aktivnost.
Značilno je tudi povečanje koncentracije bilirubina v krvi, to je sestavine žolča, ki je produkt presnove hemoglobina.
Med zelo specializiranimi testi se izvaja pretočna citometrija, pri kateri se ugotovi izražanje proteinov, povezanih z glikozilfosfatidilinozitolom (CD55 in CD 59) na granulocitih in eritrocitih, njegova odsotnost kaže na pretirano občutljivost celic za komplementarnost in potrjuje diagnozo.
Drugi specializirani testi so: Hamov test in test saharoze, pri katerih se krvne celice bolnih ljudi razgrajujejo v kislini oziroma saharozi.
Pri diagnozi PNH je v pomoč splošni urinski test, kot je omenjeno zgoraj, jutranji urin je običajno temen, analiza pa pokaže tudi prisotnost hemoglobina.
V nekaterih primerih je potrebna tudi biopsija kostnega mozga, najpogosteje za izključitev drugih resnih hematoloških bolezni.
Diagnostika zapletov vključuje laboratorijske in slikovne teste: ultrazvok trebuha je potreben za oceno prisotnosti žolčnih kamnov, Dopplerjev ultrazvok omogoča potrditev suma na trombozo spodnjih okončin in računalniška tomografija za sum pljučne embolije.
V primeru zadnjih dveh je treba določiti tudi serumske D-dimenzije. Tudi morfologija periferne krvi omogoča prepoznavanje morebitnega pomanjkanja folne kisline - v tem primeru je krvna slika motena, ni tipične normocitne normokromne anemije PNH, makrocitne normohormne anemije, kar bi lahko zmedlo in otežilo diagnozo.
Zdravljenje paroksizmalne nočne hemoglobinurije
Zdravljenje je zapleteno in običajno premalo učinkovito. Najprej se nadzorujejo najbolj moteči simptomi in zdravijo se morebitni zapleti bolezni ter profilaksa njihovega pojava, na primer antikoagulanti v primeru nastanka krvnih strdkov, včasih se uporabljajo tudi profilaktično.
Poleg tega se folna kislina dolgoročno uporablja za zagotavljanje substrata za proizvodnjo novih krvnih celic in za preprečevanje razvoja morebitne pomanjkljivosti. V primeru pomanjkanja se jemljejo tudi pripravki železa. V primeru hude anemije je treba transfundirati rdeče krvne celice.
Specifično zdravljenje je predvsem ekulizumab, torej monoklonsko protitelo, ki deluje imunosupresivno - blokira sistem komplementa, na žalost pa ima uporaba tega zdravila resne posledice - veliko večje tveganje za resne okužbe (zlasti bakterijske - meningokokne).
- MENINGOKOKI: simptomi in zdravljenje meningokokne bolezni
Žal je učinkovito zdravljenje možno šele po presaditvi kostnega mozga.
- Presaditev kostnega mozga: indikacije, potek, zapleti
.jpg)
