Torek, 17. september 2013. - Znanstveniki Šanghajskega inštituta za medicinske zadeve in Raziskovalnega inštituta Scripps so opredelili čim bolj natančno zaklepanje proti virusu HIV, da vstopi v celice imunskega sistema človeškega telesa. To je koreceptor CCR5, ki ga najdemo na površini branilskih celic ali limfocitov. To ni edina pot vnosa virusa HIV, ampak ena najpomembnejših.
Virus človeške imunske pomanjkljivosti (HIV) potrebuje receptor CD4, da okuži različne limfocite organizma, vendar mora medsebojno delovati tudi z enim od dveh soreceptorjev, ki sta prisotna tudi na celični površini: CCR5 ali CXCR4. Kitajskim in ameriškim raziskovalcem je uspelo narediti popolno fotografijo prvega, kar so dodali k tistemu, kar so že storili pri drugem sopopisniku.
Popolna fotografija ni nič drugega kot atomska struktura koreceptorja z visoko ločljivostjo, kar imenujemo kristal, nekaj, kar je po besedah direktorja za področje molekularne patologije Nacionalnega centra za mikrobiologijo José Alcamí zelo težko doseči v to vrsto molekul, kar upravičuje objavo te ugotovitve v prestižni reviji Science.
Kot je pojasnil ta strokovnjak, na začetku okužbe 100% virusa HIV uporabi korektor CCR5, da vstopi v celico, vendar se v celotni okužbi pri približno 40% bolnikov virusi spremenijo v druge koreceptor, CXCR4. Takrat virusi spremenijo svoj priimek in preidejo iz klica "iz tropizma R5" v viruse "iz tropizma X4". Za nadaljnjo zapletenost enačbe nekateri virusi - tropi R5X4 - vstopijo istočasno skozi obe lokaciji.
"Gre za vrata z dvema ključavnicama, zato lahko virus, ko eno blokira z drogo, odpre vrata z drugo ključavnico, " pravi Alcamí. Ta farmakološki blok je bil dosežen le enkrat in samo na CCR5 zahvaljujoč Maravirocu, zdravilu, ki se danes uporablja pri seropozitivih, ko nekatere kombinacije, navedene za prvo linijo zdravljenja, prenehajo delovati.
Najpomembnejša posledica ugotovitve, objavljene v časopisu Science, je, da se iz kristalografske strukture CCR5 lahko oblikujejo nova zdravila, ki delujejo na to tarčo in tako preprečijo vstop HIV preko tega ko-receptorja. Na to idejo natančno vpliva uvodnik, ki spremlja članek, ki ga je napisal raziskovalec z univerze Cornell Per Johan Klasse. Avtor poudarja, da ne bo služil samo proizvodnji novih zdravil proti CCR5, temveč tudi izboljšanju znanja o medsebojnem delovanju virusa z drugimi deli celic, kot je ovojnica.
"Zdravila lahko oblikujemo, najprej v računalniku in nato na resničen način, ki natančno ustrezajo novo definirani strukturi, " pravi Alcamí. Toda poleg tega lahko ugotovitev hipotetično privede do bistvenega izboljšanja kakovosti življenja seropozitivnih bolnikov. "Trenutno imamo že možnost zatiranja virusa z eno dnevno tabletko, vendar bi lahko v prihodnosti pomislili na terapijo, ki jo bodo uporabljali dva ali celo enkrat na teden, " je dejal Alcamí.
Kristal tega koceptorja se doda drugim kristalom iz drugih delov virusa, kot so njegova ovojnica ali integraza in proteaza. Vse te strukture so privedle do razvoja novih zdravil proti virusu HIV in lahko rečemo, da so prispevale k temu, da je virus v večini primerov prešel iz smrtne žrtve v nadzor nad zdravili.
Druga prednost odkritja je, da "bo pomagal razumeti, zakaj obstajajo virusi, ki raje eno ali drugo ključavnico odprejo vhodna vrata, " razlaga specialist CNM.
Avtorji študije so to molekularno fotografijo poskušali narediti šest let, saj je vodilni avtor Beili Wu iz Materia Medica izbral raziskovalni inštitut Scripps, ki bo opravil podoktorski trening pri so-prejemnikih virusa HIV, kjer se je izpopolnjeval v laboratoriju Raymonda Stevensa, še eden od avtorjev. "Zdaj, ko imamo tridimenzionalne strukture obeh so receptorjev, je zelo verjetno, da bomo videli novo generacijo terapij proti virusu HIV, " je dejal slednji v sporočilu za javnost.
Za dosego te kakovostne fotografije so znanstveniki uporabili ravno zdravilo, ki blokira vhod v koreceptor, saj ta "stabilizira CCR5 v enem položaju, " pojasnjuje Alcamí.
Španski raziskovalec je seznanjen z delom svojih kitajskih in ameriških kolegov. Dejansko sta v študiji "Science" navedena dva dela, katerih soavtor je z drugim španskim znanstvenikom Javierjem Garciojo Pérezom in raziskovalci iz Pasteurjevega inštituta. V enem od njih so opredelili, ne da bi prišli do "risanja" kristala, interakcije med Maracerokom in koreceptorjem, na katerega deluje. V drugem so preučevali nekatere vidike odpornosti na zdravila, natančno še eno potencialno koristnost odkritja, ki bo tudi služila, da začnemo razumeti, zakaj v nekaterih primerih tako učinkovito zdravilo preneha biti.
Alcamí pravi, da trenutno obstaja 26 zdravil proti virusu HIV. "Čeprav bi jih 10 ali 12 lahko izključili, ker so zastareli, jih imamo še vedno 14. Prednost ni toliko pridobiti večje število zdravil, ampak predvsem molekule, ki delujejo na nove tarče v virusnem ciklu, " pravi.
Čeprav je Maraviroc zdravilo tako imenovane druge vrstice (na novo diagnosticiranega bolnika virusa HIV ni predpisano), je to zdravilo zelo pomembno, saj je edino, ki se trenutno trži, ki preprečuje vstop virusa v celico, čeprav, kot navaja Alcamí, to Ne bi smelo posegati v izkoreninjenje virusa.
"Je močno zdravilo z zelo malo strupenosti in zelo dolgo življenjsko dobo, ki omogoča sanjati o prihodnji terapevtski kombinaciji, ki je ni treba uporabljati vsak dan, " pravi.
V idealnem svetu bi ta možna kombinacija lahko bila sestavljena iz mešanice dveh zdravil, ki bosta v obeh so-receptorjih zaprla prehod za HIV. Za prvo Maraviroc že obstaja, čeprav bo ta kristal potencialno omogočil razvoj novih zdravil, katerih namen je preprečiti uporabo korektorja CCR5 s HIV. Za so-receptorja CXCR4 pa ni bilo mogoče ustvariti nobenega zdravila, čeprav je kristal objavljen tri leta. "Vsi poskusi so bili neuspešni zaradi strupenosti, " sklene Alcamí.
Vir:
Oznake:
Spolnost Cut-In-Otrok Slovarček
Virus človeške imunske pomanjkljivosti (HIV) potrebuje receptor CD4, da okuži različne limfocite organizma, vendar mora medsebojno delovati tudi z enim od dveh soreceptorjev, ki sta prisotna tudi na celični površini: CCR5 ali CXCR4. Kitajskim in ameriškim raziskovalcem je uspelo narediti popolno fotografijo prvega, kar so dodali k tistemu, kar so že storili pri drugem sopopisniku.
Popolna fotografija ni nič drugega kot atomska struktura koreceptorja z visoko ločljivostjo, kar imenujemo kristal, nekaj, kar je po besedah direktorja za področje molekularne patologije Nacionalnega centra za mikrobiologijo José Alcamí zelo težko doseči v to vrsto molekul, kar upravičuje objavo te ugotovitve v prestižni reviji Science.
Kot je pojasnil ta strokovnjak, na začetku okužbe 100% virusa HIV uporabi korektor CCR5, da vstopi v celico, vendar se v celotni okužbi pri približno 40% bolnikov virusi spremenijo v druge koreceptor, CXCR4. Takrat virusi spremenijo svoj priimek in preidejo iz klica "iz tropizma R5" v viruse "iz tropizma X4". Za nadaljnjo zapletenost enačbe nekateri virusi - tropi R5X4 - vstopijo istočasno skozi obe lokaciji.
"Gre za vrata z dvema ključavnicama, zato lahko virus, ko eno blokira z drogo, odpre vrata z drugo ključavnico, " pravi Alcamí. Ta farmakološki blok je bil dosežen le enkrat in samo na CCR5 zahvaljujoč Maravirocu, zdravilu, ki se danes uporablja pri seropozitivih, ko nekatere kombinacije, navedene za prvo linijo zdravljenja, prenehajo delovati.
Praktične posledice
Najpomembnejša posledica ugotovitve, objavljene v časopisu Science, je, da se iz kristalografske strukture CCR5 lahko oblikujejo nova zdravila, ki delujejo na to tarčo in tako preprečijo vstop HIV preko tega ko-receptorja. Na to idejo natančno vpliva uvodnik, ki spremlja članek, ki ga je napisal raziskovalec z univerze Cornell Per Johan Klasse. Avtor poudarja, da ne bo služil samo proizvodnji novih zdravil proti CCR5, temveč tudi izboljšanju znanja o medsebojnem delovanju virusa z drugimi deli celic, kot je ovojnica.
"Zdravila lahko oblikujemo, najprej v računalniku in nato na resničen način, ki natančno ustrezajo novo definirani strukturi, " pravi Alcamí. Toda poleg tega lahko ugotovitev hipotetično privede do bistvenega izboljšanja kakovosti življenja seropozitivnih bolnikov. "Trenutno imamo že možnost zatiranja virusa z eno dnevno tabletko, vendar bi lahko v prihodnosti pomislili na terapijo, ki jo bodo uporabljali dva ali celo enkrat na teden, " je dejal Alcamí.
Kristal tega koceptorja se doda drugim kristalom iz drugih delov virusa, kot so njegova ovojnica ali integraza in proteaza. Vse te strukture so privedle do razvoja novih zdravil proti virusu HIV in lahko rečemo, da so prispevale k temu, da je virus v večini primerov prešel iz smrtne žrtve v nadzor nad zdravili.
Druga prednost odkritja je, da "bo pomagal razumeti, zakaj obstajajo virusi, ki raje eno ali drugo ključavnico odprejo vhodna vrata, " razlaga specialist CNM.
Avtorji študije so to molekularno fotografijo poskušali narediti šest let, saj je vodilni avtor Beili Wu iz Materia Medica izbral raziskovalni inštitut Scripps, ki bo opravil podoktorski trening pri so-prejemnikih virusa HIV, kjer se je izpopolnjeval v laboratoriju Raymonda Stevensa, še eden od avtorjev. "Zdaj, ko imamo tridimenzionalne strukture obeh so receptorjev, je zelo verjetno, da bomo videli novo generacijo terapij proti virusu HIV, " je dejal slednji v sporočilu za javnost.
Za dosego te kakovostne fotografije so znanstveniki uporabili ravno zdravilo, ki blokira vhod v koreceptor, saj ta "stabilizira CCR5 v enem položaju, " pojasnjuje Alcamí.
Španski raziskovalec je seznanjen z delom svojih kitajskih in ameriških kolegov. Dejansko sta v študiji "Science" navedena dva dela, katerih soavtor je z drugim španskim znanstvenikom Javierjem Garciojo Pérezom in raziskovalci iz Pasteurjevega inštituta. V enem od njih so opredelili, ne da bi prišli do "risanja" kristala, interakcije med Maracerokom in koreceptorjem, na katerega deluje. V drugem so preučevali nekatere vidike odpornosti na zdravila, natančno še eno potencialno koristnost odkritja, ki bo tudi služila, da začnemo razumeti, zakaj v nekaterih primerih tako učinkovito zdravilo preneha biti.
Alcamí pravi, da trenutno obstaja 26 zdravil proti virusu HIV. "Čeprav bi jih 10 ali 12 lahko izključili, ker so zastareli, jih imamo še vedno 14. Prednost ni toliko pridobiti večje število zdravil, ampak predvsem molekule, ki delujejo na nove tarče v virusnem ciklu, " pravi.
Čeprav je Maraviroc zdravilo tako imenovane druge vrstice (na novo diagnosticiranega bolnika virusa HIV ni predpisano), je to zdravilo zelo pomembno, saj je edino, ki se trenutno trži, ki preprečuje vstop virusa v celico, čeprav, kot navaja Alcamí, to Ne bi smelo posegati v izkoreninjenje virusa.
"Je močno zdravilo z zelo malo strupenosti in zelo dolgo življenjsko dobo, ki omogoča sanjati o prihodnji terapevtski kombinaciji, ki je ni treba uporabljati vsak dan, " pravi.
V idealnem svetu bi ta možna kombinacija lahko bila sestavljena iz mešanice dveh zdravil, ki bosta v obeh so-receptorjih zaprla prehod za HIV. Za prvo Maraviroc že obstaja, čeprav bo ta kristal potencialno omogočil razvoj novih zdravil, katerih namen je preprečiti uporabo korektorja CCR5 s HIV. Za so-receptorja CXCR4 pa ni bilo mogoče ustvariti nobenega zdravila, čeprav je kristal objavljen tri leta. "Vsi poskusi so bili neuspešni zaradi strupenosti, " sklene Alcamí.
Vir:
