Kromosom Philadelphia nastane kot posledica spontane mutacije, ki se pojavi naključno. Odkritje filadelfijskega kromosoma je bilo prvi dokaz v zgodovini medicine, da je bila genetika povezana z razvojem raka. Kaj je kromosom Philadelphia? Katere bolezni lahko spremlja? Kakšni so učinki kromosoma Philadelphia?
Kazalo
- Kako je organiziran človeški genski material? Kaj so kromosomi?
- Kaj je kromosom Philadelphia?
- Zakaj nastane kromosom Philadelphia?
- Philadelphia kromosom in novotvorbeni procesi
- Vloga kromosoma Philadelphia pri diagnostiki in zdravljenju levkemij
Kromosom Philadelphia je motnja v organizaciji človeškega genskega materiala, povezana z nagnjenostjo k razvoju krvnega raka - levkemije. Leta 1959 sta dva ameriška znanstvenika, ki sta delala v Philadelphiji, preučevala krvne celice bolnikov s kronično mieloično levkemijo (CML). Med izvajanjem poskusov so opazili prisotnost nenormalno zgrajenih, skrajšanih kromosomov. To različnost, značilno za nekatere hematološke karcinome, so pozneje imenovali Philadelphia kromosom.
Kako je organiziran človeški genski material? Kaj so kromosomi?
Preden se lotimo podrobnega opisa filadelfijskega kromosoma, je vredno na kratko predstaviti pravilno organizacijo človeškega genskega materiala.
Vsaka celica v našem telesu ima genetsko kodo - dvojno verigo DNA, ki vsebuje vse informacije, potrebne za pravilen razvoj in delovanje te celice. Ni težko uganiti, da je količina teh informacij ogromna, zaradi česar je veriga DNA nepredstavljivo dolga. DNA v tej obliki ne bi imela možnosti, da bi se prilegala celičnemu jedru - zato mora biti posebej stisnjena in zapakirana. Ti tesno zviti "snopi" DNA se imenujejo kromosomi.
Pravilno vsaka celica vsebuje niz 23 parov kromosomov za skupno 46 kromosomov. V vsakem paru je en kromosom podedovan po materi, drugi pa po očetu. Zadnji par kromosomov imenujemo spolni kromosomi - to so XX kromosomi pri ženskah in XY kromosomi pri moških.
Vsak kromosom ima cel kup genov, ki jih je mogoče v danem trenutku aktivirati ali deaktivirati, odvisno od telesnih potreb. Kateri geni so v aktiviranem stanju, vplivajo na to, kaj celica dejansko počne - ali se trenutno razmnožuje, proizvaja beljakovine ali počiva.
Človeška DNA, zapakirana v kromosome, ostaja v stalni uporabi - nenehno nadzoruje aktivnost celice. DNA se lahko spreminja in poškoduje med vsakodnevnimi procesi v celičnem jedru. Takšne spremembe v genskem materialu imenujemo mutacije.
Mutacije imajo lahko različne velikosti in posledice. Nekatere minimalno porazdeljene mutacije pogosto nimajo vpliva na življenje celic. Velike mutacije, ki spreminjajo strukturo celotnih kromosomov, se imenujejo strukturne kromosomske aberacije.
Celica ima celo vrsto obrambnih sistemov za nenehno odstranjevanje nastajajočih mutacij. Na žalost lahko zaradi nekaterih dejavnikov (na primer staranja telesa ali okoljskih dejavnikov, kot je ionizirajoče sevanje) sistemi za popravilo DNA postanejo neučinkoviti. V takšnih razmerah mutacija postane trajna in lahko vodi do razvoja genetske bolezni.
Kaj je kromosom Philadelphia?
Kromosom Philadelphia je primer motnje v strukturi kromosomov. Medsebojna translokacija je odgovorna za njen nastanek, to je vrsta mutacije, pri kateri se dva kromosoma lomita in si med seboj izmenjujeta drobca rok.
Kromosom Philadelphia nastane, ko pride do izmenjave med 9. in 22. kromosomom. Vzajemna translokacija vodi do raztezanja 9. kromosoma in krajšanja 22. kromosoma.
Kot rezultat citogenetske preiskave je prisotnost kromosoma Philadelphia v celicah shematsko označena s t (9; 22) (q34; q11) - ta okrajšava označuje izmenjavo določenih fragmentov dolgih krakov (q) med kromosomoma 9 in 22.
Zakaj nastane kromosom Philadelphia?
Čeprav je kromosom Philadelphia genetska motnja, ni dedna lastnost. Kromosom Philadelphia nastane kot posledica spontane mutacije, ki se pojavi naključno - neznano je, zakaj se pojavi pri nekaterih ljudeh, pri drugih pa ne.
Edini okoljski dejavnik, za katerega je dokazano, da je povezan s povečanim tveganjem za tvorbo kromosomov Philadelphia (pa tudi druge spremembe v strukturi genoma), je izpostavljenost ionizirajočemu sevanju.
Philadelphia kromosom in novotvorbeni procesi
Zdaj, ko vemo, kako nastaja kromosom Philadelphia, se je vredno vprašati: kakšni so učinki njegove prisotnosti v celici? Na žalost zamenjava fragmentov kromosomov poleg tega, da spremeni njihov videz, prinaša veliko hujše posledice.
Tu je treba opozoriti, da se določeni fragmenti genskega materiala prenašajo med kromosomi. V primeru kromosoma Philadelphia se gen BCR prenese iz kromosoma 22 v območje gena ABL, ki se nahaja na kromosomu 9. Na ta način nastane tako imenovani fuzijski gen, torej ustvarjen s povezovanjem dveh genov.
Gen ABL spada v edinstveno skupino genov, imenovanih proto-onkogeni. V normalnih pogojih njegova funkcija ostaja pod stalnim nadzorom - gen je ves čas "nadzorovan", da se ne preveč aktivira. Kombinacija genov BCR-ABL povzroči izgubo tega nadzora. ABL nato postane onkogen - torej gen, ki vodi do raka.
Novonastali gen BCR-ABL vodi do neprekinjene proizvodnje beljakovin, ki močno vplivajo na aktivnost celice. Ta beljakovina vodi do neprekinjenega, hitrega razmnoževanja celic, ki so zunaj nadzora. Poleg tega te celice prenehajo naravno umirati in postanejo "nesmrtne".
Ta opis vedenja celic povezujemo z rakom. In prav je tako, ker je filadelfijski kromosom eden od genetsko pogojenih mehanizmov razvoja levkemije.
Nastanek levkemije je povezan z nenadzorovanim razmnoževanjem belih krvnih celic. Kromosom Philadelphia, ki je prisoten v matičnih celicah v kostnem mozgu, proizvaja ogromne količine levkocitov, ki nato prehajajo v krvni obtok in lahko napadajo najrazličnejše organe.
Najpogostejša vrsta levkemije, povezana s Philadelphia kromosomom, je kronična mieloična levkemija (CML) - Philadelphia kromosom odkrijemo pri več kot 90% bolnikov z boleznijo.
Že sama prisotnost kromosoma Philadelphia ni edina osnova za opredelitev levkemije kot KML, saj se lahko pojavi tudi pri drugih vrstah levkemije. Sem spadajo med drugim:
- akutna limfoblastna levkemija (ALL)
- (redkeje) akutna mieloična levkemija (AML)
- mešana levkemija
Vloga kromosoma Philadelphia pri diagnostiki in zdravljenju levkemij
Odkritje Philadelphia kromosoma je odprlo številne možnosti pri diagnozi in terapiji levkemij. Diagnoza in klasifikacija vrste levkemije trenutno temelji na več vrstah raziskav:
- slika periferne krvi z brisom
- in preučevanje celic kostnega mozga
Zahvaljujoč napredku pri citogenetični (zmožnosti ogledovanja celic pod mikroskopom z zelo veliko povečavo) in molekularni (neposredna analiza DNK) diagnostiki se v primeru suma na levkemijo izvajajo tako Philadelphia kromosom kot test BCR-ABL fuzijskih genov. Potrditev njihove prisotnosti je osnova za diagnozo kronične mieloične levkemije (KML).
Kot smo že omenili, kromosom Philadelphia najdemo tudi pri drugih vrstah levkemije. Takrat je koristen dejavnik pri razvrščanju in vplivanju na izbiro terapije - posebna vrsta levkemije je opredeljena kot:
- Ph (Philadelphia) -pozitiven
- ali Ph-negativno
Če je prisoten kromosom Philadelphia, je bolnik običajno upravičen do ciljne terapije z imatinibom in derivati (glejte spodaj).
Raziskave kromosoma Philadelphia in gena BCR-ABL so poleg preboja pri odkritju povezave mutacij kromosomov z razvojem hematološkega raka privedle tudi do razvoja sodobnih, ciljno usmerjenih metod terapije proti raku.
Zahvaljujoč odkritju beljakovine - produkta gena BCR-ABL, ki povzroča neprekinjeno, nenadzorovano razmnoževanje celic, so bile razvite nove skupine zdravil. Ta beljakovina se imenuje tirozin kinaza, imenujejo pa se zdravila, ki zavirajo njeno aktivnost zaviralci tirozin kinaze.
Imatinib je bil prvi zaviralec tirozin kinaze, ki je bil uveden na farmacevtski trg. Uporaba tega zdravila pri zdravljenju kronične mieloične levkemije je bila prelomnica - zdravilo je zelo učinkovito in bistveno izboljša prognozo bolnikov. Trenutno je na trgu na voljo več pripravkov z mehanizmom delovanja, ki je analogen imatinibu. Uporabljajo se med drugim za pri tistih bolnikih, pri katerih imatinib ni dal pričakovanega odziva.
Citogenetika Philadelphia kromosoma je koristna tudi pri spremljanju poteka bolezni in ocenjevanju odziva na zdravljenje. Zmanjšanje števila celic s kromosomom Philadelphia v kostnem mozgu kaže na pozitiven odziv na terapijo.
Bibliografija:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "Kromosom Philadelphia v levkogenezi" Zhi-Je Kang et.al, Chin J Cancer. 2016, spletni dostop
- "Zapuščina filadelfijskega kromosoma" Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 2007 1. avgust; 117 (8), spletni dostop
Preberite več člankov tega avtorja
