Dejavniki nekroze tumorja so protivnetni citokini. To pomeni, da so beljakovine, ki sodelujejo pri povzročanju vnetja. Ugotovljeni sta bili dve vrsti teh citokinov: TNF-alfa in TNF-beta. Imena teh proteinov so kratka za faktor tumorske nekroze, kar pomeni faktor tumorske nekroze. Kako delujejo dejavniki tumorske nekroze? Kako se zaviralci TNF-alfa uporabljajo za zdravljenje bolezni?
Kazalo
- Kaj je apoptoza?
- Kako delujejo dejavniki tumorske nekroze?
- Kako TNF-alfa vpliva na neoplastične spremembe?
- Od kod dvojni mehanizem delovanja TNF-alfa?
- Katere simptome povzroča zvišanje ravni TNF v telesu?
- TNF-alfa kot zdravilo
- Zaviralci TNF-alfa kot zdravila
- Zaviralci TNF pri zdravljenju revmatoidnega artritisa
- Zaviralci TNF pri zdravljenju raka
- Naravni zaviralci TNF
Dejavniki nekroze tumorja aktivirajo proces načrtovane smrti samomorilnih celic, tj. Apoptoze. Je mehanizem, ki ščiti telo pred pretiranim razmnoževanjem gensko mutiranih celic. Ko postopek apoptoze ne uspe, pride do rakotvornosti. Proapoptotične sposobnosti TNF-alfa so našle klinično uporabo pri zdravljenju raka.
Na žalost je uporaba tega zdravila povezana z resnimi neželenimi učinki. TNF-alfa se le redko daje lokalno na območje tumorja.
Po drugi strani imajo zaviralci TNF veliko širši terapevtski potencial, ki se zaradi svojih imunosupresivnih in imunomodulatornih učinkov pogosto uporabljajo pri zdravljenju avtoimunskih bolezni.
Kaj je apoptoza?
Apoptoza igra pomembno vlogo pri ohranjanju ravnovesja procesov ustvarjanja in umiranja celic v človeškem telesu. Patološki pojav, ki je posledica zaviranja načrtovane celične smrti, je nastanek novotvorb. Eden od mehanizmov, ki povzročajo apoptozo, je aktivacija receptorjev, ki se nahajajo v celični membrani. Te membranske strukture se imenujejo domene smrti. Njihova aktivacija se med drugim zgodi po pritrditvi ustrezne signalne molekule, npr. TNF-alfa.
Ko se apoptoza sproži zaradi stimulacije receptorjev s pomočjo aktivacijske snovi, izvršilna faza sledi zelo hitro. Ustrezni encimi razgrajujejo gradnike proteinov v celici. DNK v jedru se zgosti in nato razreže na koščke. Sčasoma se celice razdrobijo v apopototična telesa, ki jih zajemajo imunske napajalne celice. Izločeni TNF-alfa ima sposobnost privlačenja nevtrofilcev in spodbujanja fagocitoze. To je pomembno pri odstranjevanju apoptotičnih celic, ki so ostale iz celice.
Zahvaljujoč procesu apoptoze celični encimi ne prodrejo in zdrava tkiva med uničenjem mutirane celice niso poškodovana.
Kako delujejo dejavniki tumorske nekroze?
Faktorje tumorske nekroze proizvajajo celice imunskega sistema, predvsem monociti in makrofagi. Sproščanje TNF spodbujajo dražljaji, kot so:
- endotoksini
- rakave celice
- bakterijski toksini
- zajedavci
- virusi
- nekatera zdravila
Primarna vloga TNF je uravnavanje aktivnosti imunskih celic. TNF, ki je endogena, torej vnetna snov, ki jo proizvaja telo. Ima sposobnost, da sproži zvišano telesno temperaturo, vnetje in zavira proces nastanka raka. Sodeluje tudi pri blokiranju replikacije virusa in ustvarjanju imunskega odziva v obliki sepse.
Raziskave kažejo, da je deregulacija proizvodnje TNF vključena v razvoj številnih bolezni. Sem spadajo Alzheimerjeva bolezen, rak, velika depresija, luskavica in vnetna črevesna bolezen (KVČB).
Kako TNF-alfa vpliva na neoplastične spremembe?
Faktorji tumorske nekroze so dvakrat nasprotni rakotvornosti. To pomeni, da imajo lahko glede na odmerek lastnosti proti raku ali spodbujajo tvorbo metastaz.
Nizke ravni TNF spodbujajo rast tumorske mase. Pod njenim vplivom se zavira apoptoza mutiranih celic, medtem ko so prizadete zdrave celice, ki obdajajo neoplastično lezijo. Hkrati se bolne celice v večji meri oprimejo žilnega endotelija. To vodi do njihovega potovanja skozi žile, kar povzroči širjenje neoplastičnih sprememb po telesu. Raven TNF-alfa narašča z razvojem nekaterih vrst raka. Visoka raven te snovi v krvi negativno kaže na okrepitev procesov bolezni. Zato se pri diagnostiki uporablja merjenje TNF-alfa.
Visoke koncentracije TNF-alfa povzročajo hemoragično nekrozo solidnih tumorjev. Ta snov povzroča poškodbe endotelija krvnih žil tumorja. Prav tako zavira rast, razmnoževanje in delovanje celic, tako bolnih kot zdravih. To dejstvo med drugim povzroči visoko toksičnost TNF-alfa, ki se uporablja kot zdravilo proti raku.
Od kod dvojni mehanizem delovanja TNF-alfa?
Ta dva nasprotujoča si učinka, ki ju povzroča faktor tumorske nekroze, sta posledica od odmerka odvisnega odziva, ki ga povzroči stimulacija smrtnih receptorjev s to snovjo. Po njihovi aktivaciji obstajata dve možni razvojni poti v celici. Eden izmed njih je aktiviranje procesov, namenjenih obrambi celice pred smrtjo. To vodi do sinteze najrazličnejših beljakovin, ki sodelujejo pri preživetju in razmnoževanju celic.
Druga možna reakcija je sprožitev apoptotične poti. Zahvaljujoč njej se ustavi razmnoževanje in diferenciacija rakavih celic. Vendar celična smrt, ki jo povzroča TNF, igra manjšo vlogo v primerjavi z njeno ogromno vlogo pri vnetju. Faktor nekroze tumorja aktivira celice imunskega sistema. Poveča absorpcijo nevtrofilcev in spodbuja razmnoževanje in specializacijo limfocitov T in B. Tako pomaga aktivno odstranjevati neoplastične spremembe.
Katere simptome povzroča zvišanje ravni TNF v telesu?
Lokalno povečanje koncentracije TNF povzroča glavne simptome vnetja:
- višja temperatura
- edem
- pordelost
- bolečina
- izguba delovanja organov
Sistemsko visoke ravni TNF povzročajo simptome, podobne hipotenzivnemu šoku. To je stanje, v katerem pride do odpovedi več organov in izgube zavesti zaradi akutnega odziva telesa na to snov. Zato se TNF-alfa kot zdravilo proti raku daje samo lokalno znotraj tumorja.
Dolgotrajna izpostavljenost nizkim nivojem TNF se pojavi med razvojem neoplastične bolezni. Ta dolgotrajna prisotnost povišanega faktorja tumorske nekroze povzroča sindrom zapravljanja.
Povišane ravni TNF-alfa v telesu so povezane s povečano dovzetnostjo za alergije. Ta snov lahko sodeluje tudi pri razvoju astme. Trenutno znanstveniki genezo številnih avtoimunskih bolezni povezujejo z nenormalnimi ravnmi rastnega faktorja v telesu.
TNF-alfa kot zdravilo
Zgodovina TNF-alfa v medicini se je začela konec 19. stoletja. Newyorški kirurg William Coley je opazil krčenje malignega tumorja po lokalnem injiciranju bakterij streptokokusa Streptococcus pyogenes. V naslednji fazi dela je raziskovalec začel uporabljati mikroorganizme, ki jih je ubila visoka temperatura. Študije so pokazale, da krčenje tumorjev ni bilo povezano z živimi bakterijami samimi, temveč s snovmi, ki so del njihovih celičnih sten. Hemoragična nekroza fibrosarkoma se je razvila pri laboratorijskih živalih, ki so prejemale polisaharide, ki so del celičnih sten bakterij.
Leta 1975 je bil izoliran citokin, ki nastane v imunskem odzivu na bakterijski polisaharid, ki ga je odkril William Coley. Izkazalo se je, da prav te imunske beljakovine in ne bakterijske snovi povzročajo hemoragično nekrozo tumorjev. Snov je dobila ime "faktor nekroze tumorja alfa"ali na kratko TNF-alfa.
Faktor nekroze tumorja alfa je našel uporabo kot zdravilo proti raku. Zaradi močnega toksičnega učinka na telo ga ni mogoče sistemsko dajati. Lokalno se uporablja le za zdravljenje tumorjev. Še vedno potekajo raziskave za spremembo te snovi, da bi dobili zdravilo z zmanjšano toksičnostjo in večjo učinkovitostjo.
Zaviralci TNF-alfa kot zdravila
Zaviralci TNF so zdravila, ki zavirajo fiziološki odziv na faktor tumorske nekroze (TNF) kot del vnetnega odziva.
Faktor nekroze tumorja sodeluje pri razvoju avtoimunskih in imunskih motenj. V to skupino motenj spadajo bolezni, kot so:
- revmatoidni artritis
- ankilozirajoči spondilitis
- vnetje črevesja
- luskavica
- piodermija
- refraktarna astma
Zato še vedno potekajo raziskave novih zaviralcev TNF, ki bi jih lahko uporabili pri zdravljenju teh bolezni.
Zaradi vloge TNF-alfa pri odstranjevanju rakavih celic zaviralci te beljakovine spodbujajo nastanek neoplastičnih sprememb, kot so limfomi. Drugi neželeni učinki teh zdravil vključujejo:
- okužbe (zlasti reaktivacija latentne tuberkuloze)
- odpoved srca
- indukcija avtoprotiteles
- reakcije na mestu injiciranja
Zaviranje aktivnosti TNF lahko dosežemo z monoklonskimi protitelesi. Ta skupina zdravil vključuje:
- infliksimab
- adalimumab
- certolizumab
- golimumab
Blokado aktivnosti TNF lahko povzročimo tudi z uporabo beljakovine rekombinantnega receptorja, ki blokira receptor faktorja tumorske nekroze. Zdravilo, ki deluje na ta način, je etanercept.
Zaviralci TNF pri zdravljenju revmatoidnega artritisa
Dokazano je, da ima dejavnik nekroze tumorja ključno vlogo pri razvoju revmatoidnega artritisa. Dokazano je, da se raven TNF povečuje tako v sinovialni tekočini kot v sinoviji bolnikov z revmatoidnim artritisom. To vodi v lokalno vnetje.
Klinično uporabo zaviralcev TNF pri revmatoidnem artritisu sta dokazala Marc Feldmann in Ravinder N. Mainia. Zdravila proti TNF pomagajo odpraviti nenormalno aktivnost celic B, ki so odgovorne za razvoj bolezni.
Izkazalo se je tudi, da je terapija, ki združuje zaviralce TNF z metotreksatom, bolj učinkovita pri obnavljanju kakovosti življenja bolnikov z revmatoidnim artritisom v primerjavi z enkratno terapijo z zdravili.
Zaviralci TNF pri zdravljenju raka
Zaradi predhodno opisanega sodelovanja TNF pri tvorbi metastaz so zaviralci te snovi našli uporabo kot potencialna zdravila proti raku.
Terapija z anti-TNF je pokazala le zmerno učinkovitost pri zdravljenju raka.
Infliksimab, zaviralec TNF-alfa, pri nekaterih bolnikih povzroči dolgotrajno stabilizacijo bolezni.
Drugo zdravilo iz te skupine, etanercept, so preučevali pri zdravljenju bolnikov z rakom dojk in jajčnikov. Pokazala je tudi stabilizacijo bolezni pri bolnikih.
Po drugi strani pa študije uporabe teh zdravil pri zdravljenju bolnikov z napredovalim rakom trebušne slinavke niso pokazale zadovoljive učinkovitosti v primerjavi s placebom.
Naravni zaviralci TNF
Nedavne študije kažejo, da lahko tudi aktivne snovi v rastlinah zavirajo TNF-alfa. Te lastnosti ima kurkumin v kurkumi in katehinih, pridobljenih iz zelenega čaja.
Obstajajo tudi študije, ki kažejo, da so protivnetne lastnosti konoplje in ehinaceje povezane z zaviranjem faktorja tumorske nekroze.
Viri:
- Vloga faktorja tumorske nekroze (TNF) in njegovih receptorjev pri periodontitisu na podlagi literature, Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, str. 49-51
- Smrtni receptorji - molekularna tarča zdravil proti raku, prof. dr hab. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
- Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). "Signalizacija faktorja tumorske nekroze". Cell Death Differ. 10 (1): 45–65. spletni dostop
- Chen G, Goeddel DV (2002)."Signalizacija TNF-R1: čudovita pot". Science.296 (5573): 1634–5., Spletni dostop
- Gaur U, Aggarwal BB (2003). "Ureditev širjenja, preživetja in apoptoze s strani članov superdružine TNF". Biochem. Pharmacol. 66 (8): 1403–8. spletni dostop
- Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (maj 2006). "Alkilamidi iz ehinaceje so nov razred kanabinomimetikov. Od kanabinoidov odvisni in neodvisni imunomodulatorni učinki tipa 2". J. Biol. Chem. 281 (20): 14192-206. spletni dostop
- Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (januar 2017). "TLR-signalni in proinflamatorni citokini kot gonilniki tumorigeneze". Citokinov. 89: 127–135. spletni dostop
- Feldmann M, Maini RN (oktober 2003). "Laskerjeva klinična medicinska raziskava. TNF opredeljen kot terapevtski cilj za revmatoidni artritis in druge avtoimunske bolezni". Nat. Med. 9 (10): 1245–50. spletni dostop
Preberite več člankov tega avtorja
