Kadcyla

1 viala vsebuje 100 mg (160 mg) praška za rekonstitucijo 5 ml (8 ml) raztopine koncentrata trastuzumaba emtanzina v koncentraciji 20 mg / ml za infundiranje po rekonstituciji.

Ukrepanje

Zdravilo proti raku. Trastuzumab emtansin je konjugat protitelesa in zdravila, ki vsebuje trastuzumab, humanizirano anti-HER2 IgG1 monoklonsko protitelo, kovalentno povezano z DM1 (derivat matanzinina, zaviralec mikrotubulov) prek stabilne MCC tioeterske povezave (4- cikloheksan-1-karboksilat) . Emtansine je kompleks MCC-DM1. Konjugacija DM1 s trastuzumabom povzroči selektivno delovanje citotoksičnih zdravil proti čezmernemu izražanju tumorskih celic HER2 in tako poveča znotrajcelično koncentracijo DM1 neposredno v tumorskih celicah. Po vezavi na HER2 je trastuzumab emtanzin receptorsko posredovana internalizacija, čemur sledi lizosomska razgradnja in sproščanje katabolitov, ki vsebujejo DM1 (predvsem lizin-MCC-DM1). Mehanizem delovanja trastuzumaba emtanzina posreduje aktivnost trastuzumaba in DM1. Trastuzumab emtansin se tako kot trastuzumab veže na domeno IV zunajcelične domene (ECD) receptorja, pa tudi na Fcγ receptorje in dopolnjuje C1q. Poleg tega zavira aktivnost domene ECD receptorja HER2, zavira signalizacijo poti fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3-K) in posreduje od protiteles odvisne celične citotoksičnosti (ADCC) v človeških celicah raka dojke, ki prekomerno izražajo HER2. DM1 se veže na tubulin. Z zaviranjem polimerizacije tubulina tako DM1 kot trastuzumab emtanzin povzročata zaustavitev celic v fazi G2 / M celičnega cikla, kar na koncu povzroči apoptozo do celične smrti. Povezovalnik MCC zmanjša sistemsko sproščanje DM1 in poveča njegovo koncentracijo na ciljnem mestu. Trastuzumab emtanzin se dekonjugira in nato katabolizira s proteolizo v celičnih lizosomih. DM1 se presnavlja predvsem s CYP3A4 in v manjši meri s CYP3A5. T0,5 trastuzumaba je približno 4 dni. Po večkratnih intravenskih infuzijah v 3-tedenskem intervalu se trastuzumab emtansin ni kopičil. Starost ni vplivala na farmakokinetiko trastuzumaba emtanzina.

Odmerjanje

Intravensko. Pripravek mora predpisati zdravnik, dajati pa ga mora pod nadzorom zdravstvenih delavcev z izkušnjami pri zdravljenju rakavih bolnikov. Bolniki, ki prejemajo trastuzumab emtanzin, bi morali imeti HER2 pozitiven rak - ocena imunohistokemije (IHC) 3+ ali razmerje ≥2 pri hibridizaciji in situ (ISH). Preskuse je treba izvajati z uporabo in vitro diagnostičnih testov (IVD) z oznako CE. Če test CE IVD ni na voljo, ga je treba opraviti z drugim potrjenim testom. Da bi se izognili zdravniškim napakam, je pomembno, da preverite nalepko na viali in se prepričate, da je zdravilo, ki se pripravlja in daje, Kadcyla (trastuzumab emtanzin) in ne Herceptin (trastuzumab). Priporočeni odmerek je 3,6 mg / kg telesne teže. daje se v obliki intravenske infuzije vsake 3 tedne (21-dnevni cikel). Bolnike je treba zdraviti do napredovanja tumorja ali doseganja nesprejemljive toksičnosti. Začetni odmerek je treba dati v obliki 90-minutne intravenske infuzije. Mesto injiciranja je treba natančno spremljati, saj lahko zdravilo med dajanjem subkutano prodre. Če je predhodna infuzija dobro prenašala, se lahko nadaljnji odmerki dajejo v obliki 30-minutne infuzije. Bolnike je treba opazovati med infundiranjem in vsaj 30 minut zatem. Hitrost infundiranja je treba zmanjšati ali prekiniti, če ima bolnik simptome, povezane z infuzijo. V primeru življenjsko nevarnih infuzijskih reakcij je treba zdravljenje s trastuzumabom emtanzin prekiniti. Za takojšnjo uporabo morajo biti na voljo zdravila za alergijske / anafilaktične infuzijske reakcije in nujna oprema. Če zamudite načrtovani odmerek, ga je treba dati čim prej; ne čakajte na naslednji cikel. Razpored odmerjanja je treba prilagoditi, da se ohrani 3-tedenski interval med odmerki. Naslednji odmerek je treba dati v skladu s priporočili za odmerjanje. Obvladovanje simptomatskih neželenih učinkov lahko vključuje občasno prekinitev zdravljenja, zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja. Shema zmanjšanja odmerka (začetni odmerek 3,6 mg / kg): prvi odmerek 3 mg / kg; drugo zmanjšanje odmerka 2,4 mg / kg telesne mase; če je potrebno nadaljnje zmanjšanje odmerka, je treba zdravljenje prekiniti. Smernice za spreminjanje odmerka za zvišanje AST in ALT: 2. stopnja (> 2,5 do ≤5 x ZMN) - prilagoditev odmerka ni potrebna; stopnja 3 (> 5 do ≤20 x ZMN) - uporabite pripravek, če se AST / ALT zmanjša na stopnjo ≤ 2 (> 2,5 do 20 x ZMN) - zdravljenje prekinite. Pravila za spreminjanje odmerka za hiperbilirubinemijo: stopnja 2 (> 1,5 do ≤3 x ZMN) - pripravek uporabite, ko se raven bilirubina zniža na stopnjo ≤1. (> ULN do 1,5 x ULN), prilagoditev odmerka ni potrebna; 3. stopnja (> 3 do ≤10 x ZMN) - uporabite pripravek, če se koncentracija bilirubina zmanjša na ≤ 1. stopnjo (> ZMN na 1,5 x ZMN), nato zmanjšajte odmerek (glejte razpored zmanjšanja odmerka); 4. stopnja (> 10 x ZMN) - zdravljenje prekinite. Pravila za spreminjanje odmerka za trombocitopenijo: 3. stopnja (koncentracija trombocitov 25.000 do 3) - pripravek uporabite, kadar je koncentracija trombocitov ≤1. (npr. ≥75.000 / mm3); prilagoditev odmerka ni potrebna; Stopnja 4 (koncentracija trombocitov 3) - uporabite pripravek, ko koncentracija trombocitov doseže ≤1. (npr. ≥75.000 / mm3) nato zmanjšajte odmerek (glejte razpored zmanjšanja odmerka). Načela spreminjanja odmerka pri bolnikih z ventrikularno disfunkcijo: LVEF 45% - nadaljevanje zdravljenja; LVEF 40% do ≤45% ob hkratnem zmanjšanju iztisne frakcije za - ne uporabljajte pripravka; V treh tednih ponovno ocenite LVEF, če je LVEF še vedno ≥ 10 odstotnih točk od izhodišča, zdravljenje prekinite; simptomatsko CHF - zdravljenje prenehati. Otroci in mladostniki: Varnost in učinkovitost pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani, ker pri tej populaciji razširjeni rak dojke (MBC) ni znan. Posebne skupine bolnikov. Terapijo je treba začasno prekiniti pri bolnikih, pri katerih se razvije periferna nevropatija stopnje 3 ali 4, dokler ne doseže stopnje ≤2; ob ponovnem začetku zdravljenja se lahko razmisli o zmanjšanju odmerka, kot je opisano v razporedu zmanjšanja odmerka. Pri bolnikih, starih ≥ 65 let, odmerka ni treba prilagajati; ni dovolj podatkov za določitev varnosti in učinkovitosti zdravljenja pri bolnikih, starih ≥ 75 let. Pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro prilagajanje začetnega odmerka ni potrebno; Potencialne potrebe po prilagoditvi odmerka pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ni mogoče določiti, zato je treba te bolnike skrbno spremljati. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagoditev začetnega odmerka ni potrebna. Trastuzumaba emtanzina niso preučevali pri bolnikih s hudo okvaro jeter; previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov z okvaro jeter zaradi znane hepatotoksičnosti, opažene med zdravljenjem. Način dajanja. Pripravek mora medicinsko osebje raztopiti in razredčiti ter ga dati v obliki intravenske infuzije. Ne sme se dajati kot bolus ali hitra injekcija.

Indikacije

Monoterapija odraslih bolnic s pozitivnim na HER2, neoperabilnim lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, predhodno zdravljenih s trastuzumabom in taksanom, v kombinaciji ali ločeno. Bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni zaradi lokalno napredovale ali generalizirane bolezni ali ki so se ponovili med ali v 6 mesecih po zaključku adjuvantnega zdravljenja.

Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali druge sestavine pripravka.

Previdnostni ukrepi

V kliničnih preskušanjih s trastuzumabom emtanzinom so poročali o primerih intersticijske pljučne bolezni (ILD), vključno s pljučnico; nekatere so bile povezane z akutno odpovedjo dihanja ali so bile usodne. Pri bolnikih z diagnozo ILD ali pljučnico je priporočljivo prekiniti zdravljenje s pripravkom. Bolniki z dispnejo v mirovanju, povezani z zapleti napredovalega raka in z njimi povezanimi boleznimi, imajo lahko večje tveganje za razvoj pljučnih zapletov. Med zdravljenjem s pripravkom so opazili hepatotoksičnost in hude motnje v delovanju jeter in žolčnika, vključno z nodularno regenerativno hipertrofijo (NRH) jeter in smrtnimi primeri zaradi poškodbe jeter, ki jo povzročajo zdravila; so lahko prizadete tudi sočasne bolezni in / ali sočasna zdravila, za katera je znano, da imajo hepatotoksični potencial. Pred začetkom zdravljenja in pred nadaljnjim odmerjanjem je treba spremljati delovanje jeter. Bolniki z izhodiščnim zvišanjem ALT (npr. V povezavi z metastazami v jetrih) so nagnjeni k razvoju odpovedi jeter in imajo večje tveganje za jetrno toksičnost stopnje 3-5 ali povišane laboratorijske ravni v jetrih. Primeri NRH so bili diagnosticirani z jetrnimi biopsijami. Razvoj NRH je treba upoštevati pri vseh bolnikih s kliničnimi znaki portalne hipertenzije in / ali sliko, podobno cirozi, ki jo opazimo pri CT skeniranju jeter, vendar z normalno koncentracijo serumskih transaminaz in brez drugih znakov ciroze. Če se diagnosticira NRH, je treba zdravljenje s pripravkom prekiniti. Pred začetkom zdravljenja niso preučevali pri bolnikih s serumskimi transaminazami> 2,5 x ZMN (zgornja meja normale) ali s skupnim bilirubinom> 1,5 x ZMN. V primeru aktivnosti serumskih transaminaz> 3 x ZMN in hkrati skupne koncentracije bilirubina> 2 x ZMN je treba zdravljenje prekiniti. Pri zdravljenju bolnikov z okvaro jeter je potrebna previdnost. Med zdravljenjem obstaja večje tveganje za disfunkcijo levega prekata. Pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom emtanzinom, so po 50 letih opazili zmanjšanje iztisne frakcije levega prekata (LVEF) po začetni nizki vrednosti LVEF (25 kg / m2). Pred začetkom zdravljenja in v rednih intervalih (npr. Vsake 3 mesece) je treba opraviti standardne preiskave srčne funkcije (ehokardiogram ali radioterapijo z več vrati). V večini kliničnih preskušanj je bil LVEF pacientov na začetku ≥ 50%. Iz študije so bili izključeni bolniki s kongestivnim srčnim popuščanjem, hudimi aritmijami, ki potrebujejo zdravljenje, miokardnim infarktom v anamnezi ali nestabilno angino pektoris v 6 mesecih pred randomizacijo ali z dispnejo v mirovanju zaradi napredovale neoplastične bolezni. V primeru motenj levega prekata je treba uporabo naslednjega odmerka preložiti ali zdravljenje prekiniti. Učinek zdravljenja s trastuzumabom emtanzinom pri bolnikih, ki prekinjajo zdravljenje s trastuzumabom zaradi reakcije, povezane z infundiranjem, ni bil raziskan; pri tej skupini bolnikov zdravljenje s tem zdravilom ni priporočljivo. Terapijo je treba prekiniti pri bolnikih, pri katerih se razvije huda reakcija, povezana z infundiranjem, dokler simptomi ne izzvenijo. Na podlagi klinične presoje resnosti reakcije je treba razmisliti o ponovnem začetku zdravljenja. V primeru življenjsko nevarne infuzijske reakcije je treba zdravljenje prekiniti. Učinek zdravljenja s trastuzumabom emtanzinom pri bolnikih, ki so zaradi preobčutljivosti prenehali uporabljati trastuzumab, ni raziskan; Uporaba trastuzumaba emtanzina pri teh bolnikih ni priporočljiva. Bolnike je treba nadzorovati zaradi preobčutljivosti / alergijskih reakcij, simptomi so lahko enaki reakcijam, povezanim z infundiranjem; opažene so hude anafilaktične reakcije. Če se pojavi preobčutljivost (s povečanimi reakcijami med naslednjimi infuzijami), je treba zdravljenje s trastuzumabom emtanzin prekiniti.Zaradi tveganja za hemoragične dogodke (vključno s krvavitvami v osrednjem živčevju, dihalih in prebavilih) je potrebna previdnost in razmislek o dodatnem nadzoru pri sočasni uporabi z antikoagulanti ali antitrombotičnimi zdravili. Pred uporabo vsakega odmerka trastuzumaba emtanzina je priporočljivo spremljati število trombocitov. Bolnike s trombocitopenijo (≤100.000 / mm3) in bolnike, ki prejemajo antikoagulantno terapijo (npr. Varfarin, heparin, heparini z nizko molekulsko maso), je treba med zdravljenjem s trastuzumabom emtanzin natančno spremljati. Trastuzumaba emtanzina pred začetkom zdravljenja niso preučevali pri bolnikih s številom trombocitov ≤ 100.000 / mm3. V primeru poslabšanja trombocitopenije do stopnje 3 ali več (3) zdravila ne smemo uporabljati, dokler se toksičnost ne zmanjša na stopnjo 1 (≥75.000 / mm3). V kliničnih preskušanjih s trastuzumabom emtanzin se je pojavila periferna nevropatija 1. stopnje, predvsem senzorična. Bolniki s periferno nevropatijo stopnje ≥ 3 so bili izključeni iz sodelovanja v kliničnih preskušanjih. Zdravljenje bolnikov s periferno nevropatijo stopnje 3 ali 4 je treba občasno prekiniti, dokler se zaplet ne zmanjša na stopnjo ≤2. Bolnike je treba redno spremljati glede znakov nevrotoksičnosti. Za izboljšanje sledljivosti bioloških pripravkov mora biti v kartoteki bolnika jasno zapisano (ali navedeno) trgovsko ime uporabljenega zdravila. Varnost in učinkovitost zdravila pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani, saj pri tej populaciji razširjenega raka dojke ni mogoče najti. Ne sme se dajati kot bolus ali hitra injekcija.

Neželena aktivnost

Zelo pogosti: okužba sečil, trombocitopenija, anemija, hipokaliemija, nespečnost, periferna nevropatija, glavobol, krvavitve, epistaksa, kašelj, dispneja, stomatitis, driska, bruhanje, slabost, zaprtje, suha usta, bolečine v trebuhu , izpuščaj, mišično-skeletna bolečina, artralgija, mialgija, utrujenost, zvišana telesna temperatura, astenija, mrzlica, povečanje transaminaz. Pogosti: nevtropenija, levkopenija, preobčutljivost, omotica, disgevzija, okvara spomina, sindrom suhega očesa, konjunktivitis, motnje vida, povečano solzenje, disfunkcija levega prekata, hipertenzija, dispepsija, gingivalna krvavitev, kožni pruritus, alopecija, bolezen nohtov , palmarno-plantarna eritrodisestezija, urtikarija, periferni edem, povečanje alkalne fosfataze, reakcije, povezane z infuzijo (pordelost kože, mrzlica, zvišana telesna temperatura, dispneja, nizek krvni tlak, sopenje, bronhospazem, tahikardija). Občasni: pljučnica (ILD), hepatotoksičnost, odpoved jeter, nodularna regenerativna hiperplazija, portalna hipertenzija, ekstravazacija na mestu injiciranja (eritem, občutljivost, draženje kože, bolečina ali oteklina). Poleg tega so opazili hiperbilirubinemijo. V kliničnih preskušanjih so se med zdravljenjem s trastuzumabom emtanzinom povišale vrednosti serumskih transaminaz (stopnja 1-4) in so bile na splošno prehodne. Povišanje transaminaz je bilo najpogosteje prehodno in je doseglo vrh 8. dan po odmerjanju. Nato se je toksičnost zmanjšala na stopnjo 1 ali izginila pred naslednjim ciklom. Pojavil se je tudi kumulativni učinek (odstotek bolnikov z zvišanjem ALT / AST stopnje 1-2 se je z nadaljnjimi cikli povečal). Pri bolnikih z zvišanimi koncentracijami transaminaz se je pri večini bolnikov stopnja toksičnosti 1. stopnje zmanjšala ali okrevala v 30 dneh po zadnjem odmerku trastuzumaba emtanzina. Pri 2,2% bolnikov, ki so sodelovali v kliničnih preskušanjih, so ugotovili disfunkcijo levega prekata. V večini primerov so bila znižanja LVEF stopnje 1 ali 2 asimptomatska. Toksičnost stopnje 3 ali 4 so opazili pri 0,4% bolnikov, običajno v začetnih ciklusih zdravljenja (1-2). O resnih epizodah hemoragičnih dogodkov (stopnja ≥3) so poročali pri 2,2% vseh bolnikov. Trombocitopenija se je v kliničnih preskušanjih pojavila pri 24,9% bolnikov in je bila najpogostejši neželeni učinek, ki je privedel do prekinitve zdravljenja. V kliničnih preskušanjih sta bili incidenca in resnost trombocitopenije pri azijskih bolnikih večji. Nekateri bolniki, ki so razvili te zaplete, so se zdravili tudi z antikoagulacijskimi sredstvi. Prišlo je do epizod usodnih krvavitev in hudih zapletov krvavitve, vključno s krvavitvijo iz osrednjega živčevja.

Nosečnost in dojenje

Uporaba trastuzumaba emtanzina pri nosečnicah ni priporočljiva. Preden zanosijo, je treba ženske obvestiti o možnosti škodovanja plodu. Vendar pa morajo bolnice, ki zanosijo, takoj poklicati zdravnika. Če se nosečnica zdravi s trastuzumabom emtanzinom, je priporočljivo natančno spremljanje s strani multidisciplinarne ekipe. Trastuzumab lahko povzroči škodo plodu ali smrt, če ga dajemo nosečnici. Pri otrocih nosečnic, zdravljenih s pripravkom, so poročali o primerih oligohidramnija, od katerih so nekateri povzročili usodno hipoplazijo pljuč. DM1, citotoksična sestavina trastuzumaba emtanzina, je lahko teratogena in potencialno embriotoksična. Ženske naj prenehajo z dojenjem, preden začnejo zdravljenje s trastuzumabom emtanzin. Bolnice lahko začnejo dojiti 7 mesecev po prenehanju zdravljenja. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom in 7 mesecev po zadnjem odmerku trastuzumaba emtanzina uporabljati učinkovito kontracepcijo. Učinkovite metode kontracepcije naj uporabljajo tudi moški ali njihove partnerke.

Komentarji

Bolniki, ki imajo reakcije, povezane z infundiranjem, ne smejo voziti ali upravljati strojev, dokler ti simptomi ne izzvenijo. Informacije, pripravljene na podlagi Povzetek glavnih značilnosti zdravila 13. julij 2017 Trenutni SmPC je na voljo na www.roche.pl.

Interakcije

Rezultati študij presnove in vitro na človeških jetrnih mikrosomih kažejo, da se DM1 presnavlja predvsem z encimom CYP3A4 in v manjši meri s CYP3A5. Izogibati se je treba sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. Ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, atazanavirja, indinavirja, nefazodona, nelfinavirja, ritonavirja, sakvinavirja, telitromicina in vorikonazola), saj lahko to poveča raven DM1 in toksičnost. Razmisliti je treba o drugi obliki, ki ne zavira ali le nekoliko zavira CYP3A4. Če se sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 ni mogoče izogniti, in če je mogoče, razmislite o odložitvi dajanja trastuzumaba emtanzina, dokler se zaviralci CYP3A4 ne izločijo iz obtoka (približno 3 razpolovni časi zaviralcev). Če pa se sočasno uporablja močan zaviralec CYP3A4 in zdravljenja s trastuzumabom emtanzinom ni mogoče odložiti, je treba v takih primerih bolnika skrbno spremljati zaradi neželenih učinkov.

Pripravek vsebuje snov: trastuzumab emtanzin