Kronična mieloična levkemija (KML) je kronična neoplastična bolezen hematopoetskega sistema. Kateri so vzroki in simptomi kronične levkocitne levkemije? Kako poteka zdravljenje? In kakšne so napovedi?
Kronična mieloična levkemija (KML) mieloza leukaemica chronica) predstavlja približno 15 odstotkov vseh levkemij.
Odrasli z njo trpijo veliko pogosteje, pri otrocih pa jo diagnosticirajo izjemno redko.
Najvišja incidenca je med 45. in 55. letom, moški trpijo za kronično mieloično levkemijo nekoliko pogosteje kot ženske (1,3: 1). Gre za maligno novotvorbo, ki se pojavlja v populaciji s frekvenco približno 1-2 / 100.000 ljudi / leto.
Njegova tipična značilnost je klonska, patološka rast multipotentne matične celice kostnega mozga, ki se pod vplivom rastnih faktorjev spremeni v celice granulocitnega sistema, to je v levkocite (bele krvne celice).
Omeniti velja, da so prekomerno proizvedeni granulociti pri bolnikih s KML funkcionalno učinkoviti in ohranjajo svoje funkcije.
Kronična mieloična levkemija: dejavniki tveganja za KML
Znani dejavniki tveganja za razvoj kronične mieloične levkemije vključujejo izpostavljenost ionizirajočemu sevanju in benzenu. Vendar v večini primerov etiologija ni znana.
Kronična mieloična levkemija: vzroki
V genomu 90-94 odstotkov ljudi, ki trpijo za KML, je zaznan Philadelphia kromosom (Ph kromosom), ki je rezultat translokacije med kromosomoma 9 in 22, t (9,22).
Z genetskim testiranjem je mogoče odkriti prisotnost fuzijskega gena, onkogena BCR-Abl1, ki je rezultat te mutacije.
Nenormalni gen vodi do sinteze okvarjenega proteina z aktivnostjo tirozin kinaze. Fiziološko ima pomembno vlogo pri tem, kako celice zaznavajo impulze, ki poganjajo delitev, apoptozo, diferenciacijo in zorenje celic kostnega mozga.
Beljakovina bcr-abl, ki je posledica mutacije, kaže stalno aktivnost tirozin kinaze, kar ima za posledico povečano in nenadzorovano proliferacijo klona mieloičnih matičnih celic.
Kronična mieloična levkemija: klinične oblike
Obstajata dve obliki kronične mieloične levkemije. Delitev je tesno povezana s prisotnostjo kromosoma Philadelphia v genomu bolnikov in njegovo odsotnostjo.
Približno 90-94% bolnikov trpi za značilno obliko KML, pri kateri je opisan kromosom Philadelphia, medtem ko 5% bolnikov z atipično KML ni prisotnih.
Ti bolniki imajo slabšo prognozo, ker so odporni na standardno farmakološko zdravljenje.
Kronična mieloična levkemija: simptomi
V zgodnjih fazah kronične mieloične levkemije značilnih simptomov raka ni. Velika večina bolnikov se dobro počuti, ima zdrav apetit in vzdržuje stalno telesno težo.
Na tej stopnji napredovanja bolezni lahko sumimo le na podlagi laboratorijskih sprememb splošnega krvnega testa (morfologije), zato je tako pomembno redno izvajati preventivne preglede.
V kar 50% primerov bolezen odkrijejo med rutinskimi pregledi, ki jih odredi splošni zdravnik.
V poznejših fazah kronične mieloične levkemije se pri bolnikih začnejo pojavljati manj tipične bolezni, ki so pogosto podcenjene, kot so:
- utrujenost
- izguba teže
- prekomerno potenje
- nizka vročina
- bolečine v kosteh
- bolečine v trebuhu
- pekoč občutek v levem hipohondriju
V tem primeru morate nujno obiskati svojega zdravnika, ki se mora pogovoriti s pacientom, ga pregledati in po potrebi naročiti laboratorijske preiskave.
Osebe, ki trpijo za boleznimi hematopoetskega sistema, zdravi specialist hematolog, na katerega je treba poslati napotnico splošnega zdravnika.
Simptomi, ki jih bolniki predstavijo v poznejši fazi bolezni, vključujejo:
- nenamerno hujšanje v sorazmerno kratkem času (zaradi pospešene presnove)
- pomanjkanje apetita
- kronična utrujenost, šibkost, zaspanost, lahka utrujenost, zmanjšana toleranca do vadbe
- prekomerno potenje
- zvišana telesna temperatura in zvišana telesna temperatura brez očitnega razloga
- ponavljajoče se okužbe
- hepatomegalija, to je povečanje jeter, kar je očitno pri pregledu trebuha, ki ga opravi zdravnik v projekciji desnega hipohondrija
- splenomegalija, to je povečanje vranice, ki je otipljivo pri pregledu trebuha, ki ga opravi zdravnik v projekciji levega hipohondrija. Lahko povzroči bolečine v levem epigastričnem predelu. V času kronične mieloične levkemije lahko vranica doseže zelo velike dimenzije in doseže celo sramno simfizo (fiziološko je pod levim hipohondrijem, pri pregledu trebuha ni otipljiva)
Kronična mieloična levkemija: diagnoza
Laboratorijske preiskave
Med značilnimi značilnostmi kronične mieloične levkemije, ki so opisane v rezultatih laboratorijskih preiskav
pripadajo:
- Levkocitoza
Značilna značilnost kronične mieloične levkemije, na katero je zdravnik takoj opozorjen po prejemu rezultatov splošnega krvnega testa (celotne krvne slike), je visoka levkocitoza, to je povečana količina levkocitov (belih krvnih celic) v periferni krvi.
Fiziološko naj bi bilo število levkocitov v območju 4,0-10,8x109 / l (4,0-10,8 tisoč / µl), medtem ko je pri ljudeh s KML število belih krvnih celic običajno od 20-50x109 / l (20-50 tisoč / µl).
Omeniti velja, da je KML levkemija z največjim številom levkocitov (celo nad 500.000 / µl)!
Po prejemu takih rezultatov preiskav mora družinski zdravnik bolnika takoj napotiti na nujni posvet k specialistu za hematologijo in naročiti splošni krvni test, podaljšan s temeljito analizo števila posameznih frakcij levkocitov (krvna slika z brisom).
Tipična značilnost KML je povečano število dveh levkocitnih frakcij - bazofilov (bazofilija) in eozinofilov (eozinofilija).
Pri bolnikih z zelo visokim številom belih krvnih celic in / ali trombocitov se lahko razvijejo simptomi, povezani z levkostazo in levkemično embolijo, kot so kap, srčni napad, motnje vida in venska tromboza.
- Prisotnost mieloblastov v periferni krvi
Fiziološko so blastne celice prisotne samo v kostnem mozgu in v periferni krvi niso opisane.
Odstotek mieloblastov je eno od meril, ki opredeljujejo stopnjo napredovanja bolezni. Prisotnost med 10 in 19% mieloblastov kaže na fazo pospeševanja bolezni, medtem ko> 20% obvesti zdravnika o blastni krizi.
- Anemija
Normalno, povečano ali zmanjšano število trombocitov, odvisno od stopnje bolezni.
Povečana koncentracija sečne kisline v krvnem serumu je posledica povečane celične presnove v času proliferativne bolezni.
- Povišane ravni laktat dehidrogenaze (LDH)
Izhaja iz povečane celične presnove v času proliferativne bolezni.
Znatno zmanjšana aktivnost alkalne fosfataze v levkocitih (značilna značilnost KML, pri drugih mieloproliferativnih boleznih se poveča aktivnost tega encima).
- Fibroza kostnega mozga
To se zgodi v poznejši, napredni fazi bolezni.
Pregled kostnega mozga
Za ugotovitev diagnoze zdravnik odredi histopatološki pregled kostnega mozga. Za zbiranje kostnega mozga za preiskavo je treba izvesti aspiracijsko biopsijo s fino iglo ali perkutano biopsijo kostnega mozga, tj.
- BAC (Fine Needle Aspiration Biopsy) vključuje zbiranje kostnega mozga s pomočjo posebne igle z brizgo.
- Perkutana biopsija kostnega mozga vključuje odvzem kostnega fragmenta skupaj s kostnim mozgom z gosto, ostro iglo po predhodni anesteziji kože.
Najpogosteje se kostni mozeg zbira iz ene od ilijačnih kosti (tvorijo medenico skupaj s sramno, ishialno in križno kostjo), natančneje iz zadnje zgornje ilijačne hrbtenice in prsnice.
Izbrana metoda je drobnoiglična aspiracija kostnega mozga, vendar v nekaterih primerih ta metoda ne zagotavlja materiala za pregled zaradi fibroze kostnega mozga.
V tem primeru je treba opraviti perkutano biopsijo kostnega mozga.
Rezultati preiskave kostnega mozga pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo kažejo bogatocelično podobo kostnega mozga, z prevlado granulocitnega sistema in prisotnostjo povečane količine predhodnikov granulocitopoeze ("premik v levo", tj. Pojav mlajših oblik mieloičnih celic v krvi).
Izvedba aspiracijske biopsije z majhno iglo je potrebna zaradi potrebe po oceni odstotka blastov, ki omogoča določitev stopnje neoplastične bolezni in izvedbo citogenetskega testa, med katerim se oceni kariotip celic kostnega mozga.
Citogenetske in biomolekularne raziskave
Citogenetski (material kostnega mozga) in biomolekularni (material periferne krvi), opravljeni pri ljudeh s kronično mieloično levkemijo, veljajo za "zlati standard" pri diagnostiki in spremljanju zdravljenja.
Prikazuje prisotnost kromosoma Philadelphia in fuzijskega gena, onkogena BCR-Abl1, ki je posledica t mutacije (9,22).
Ključnega pomena ni le pri določanju diagnoze raka, metode zdravljenja in njegove prognoze, temveč tudi pri spremljanju odziva na terapijo.
Zdravljenje kronične mieloične levkemije je pod nadzorom s štetjem števila celic, ki vsebujejo filadelfijski kromosom.
Za popoln citogenetski odziv na zdravljenje se šteje stanje, v katerem v preskušenem materialu ne najdemo celic Ph +, in delni citogenetski odziv - kadar se število Ph + celic giblje med 1 in 35%.
Kronična mieloična levkemija: klinične faze tipične oblike
Kronična mieloična levkemija ima trifazni potek. Obstajajo 3 stopnje napredovanja bolezni:
- kronična faza (stabilno kronično obdobje)
V tej fazi je bolezen običajno tajna, brez kakršnih koli tipičnih kliničnih simptomov. Bolniki lahko opazijo utrujenost, nočno znojenje ali zmanjšano toleranco za vadbo. 85% bolnikov je diagnosticiranih v tej fazi napredovanja neoplastične bolezni, kar je ugodna prognoza. V povprečju traja 3-5 let. - faza pospeševanja (obdobje pospeševanja)
To obdobje bolezni diagnosticiramo, ko odstotek mieloblastov v periferni krvi glede na KDO je med 10 in 19%. Bolniki razvijejo prve klinične simptome neoplastične bolezni, kot so povečanje vranice, zvišana telesna temperatura, levkocitoza, anemija in trombocitopenija. Mediana preživetja bolnikov v tej fazi bolezni je 1-2 leti. - blastična faza (ruff, blastična kriza)
Za tretjo fazo bolezni je značilen odstotek> 20% mieloblastov in promielocitov v periferni krvi (prej uporabljeno merilo je bilo> 30%). Potek blastne krize je hud, podobno kot akutna levkemija, za katerega je značilna odpornost na zdravljenje, slaba prognoza in običajno usodna. Mediana preživetja bolnikov je 3-6 mesecev. Glede na literaturo kajenje bistveno pospeši začetek blastne krize pri ljudeh, ki trpijo za kronično mieloično levkemijo!
MERILA ZA DIJAGNOZO FAZE POSPEŠEVANJA IN BLASTIČNEGA PREBIVANJA KRONIČNEGA LEELONOMA SVETOVNE ZDRAVSTVENE ORGANIZACIJE (KDO)
MERILA FAZE POSPEŠEVANJA (prisotnost> = 1 simptom)
- Eksplozija periferne krvi ali kostnega mozga 10-19%
- bazofilija> = 20%
- trombocitopenija <100.000 / µl
- trombocitopenija> 1mn / µl (ognjevzdržna)
- klonska citogenetska evolucija (dodatne kromosomske aberacije)
- povečanje vranice ali levkocitoza, odporna na zdravljenje
KRITERIJI ZA BLASTIČNI Zlom (prisotnost> = 1 simptom)
- delež eksplozije> = 20%
- infiltrati ekstramedularne levkemije
MERILA ZA DIAGNOZO FAZE POSPEŠEVANJA IN BLASTIČNEGA ZLONA KRONIČNE LEUKEMIJE ELN (Evropska mreža levkemije)
MERILA FAZE POSPEŠEVANJA
- 15-29% eksplozij v krvi ali kostnem mozgu
- 30% blastov in promielocitov v krvi ali kostnem mozgu skupaj, vendar <30% samo blastov
- odstotek bazofilov v periferni krvi ali kostnem mozgu> = 20%
- dolgotrajna trombocitopenija <100G / l, ki ni povezana s terapijo
- pojav klonske evolucije v Ph (+) celicah
MERILA ZA BLASTIČNO FAZO
- blasti predstavljajo> = 30% levkocitov periferne krvi ali celic z jedrom v kostnem mozgu
- ekstramedularno širjenje eksplozije
OCENA TVEGANJA NAPREDKA PRI BOLNIKIH S KRONIČNIM MILEMONIJSKIM USNJENJEM
Tveganje za napredovanje kronične mieloične levkemije ocenjujemo z uporabo Hasfordove formule, ki upošteva bolnikovo starost, velikost vranice pod rebrnim lokom, odstotek bazofilcev (bazofilcev), odstotek eozinofilcev in število trombocitov. Na podlagi rezultatov ločijo tri skupine bolnikov: nizko, vmesno in visoko tveganje za napredovanje bolezni.
Kronična mieloična levkemija: zdravljenje
Obstaja več načinov zdravljenja kronične mieloične levkemije, specialist hematolog se ob upoštevanju njegove starosti, zdravstvenega stanja, indeksa tveganja in razpoložljivosti zdravil odloči, kateri režim zdravljenja je primeren za bolnika. Cilj terapije je dokončati zdravljenje ali doseči čim daljše preživetje.
- Presaditev kostnega mozga
Najpogosteje se alogena presaditev kostnega mozga opravi po mieloablativnem zdravljenju. To je edina metoda terapije, ki daje pacientu možnost popolnega okrevanja.
Prejemnike presadijo s kostnim mozgom, odvzetim od darovalca iste vrste, najpogosteje od družine in sorodnikov. V odsotnosti sorodnikov, ki lahko dajo kostni mozeg za presaditev, je možna tudi presaditev nepovezanih ljudi, žal je takega darovalca težko najti.
Pogoj za pridobitev alogenske presaditve kostnega mozga je bolnikova starost pod 55–60 let. starost.
Literatura opisuje, da so najboljši rezultati pri zdravljenju kronične mieloične levkemije doseženi, ko se presaditev kostnega mozga opravi v prvem letu bolezni, v prvi kronični fazi, darovalec pa je pacientov brat in sestra, združljiv z glavnim kompleksom histokompatibilnosti HLA (Human Leukocyte Antigens). .
Ta metoda zdravljenja je najbolj koristna za bolnike, če se uporablja v zgodnjih fazah KML.
Verjetnost ozdravitve je ocenjena na 40-70%, kadar se presaditev kostnega mozga opravi v kronični fazi bolezni, 10-30% v fazi pospeševanja in manj kot 10% v fazi eksplozije (nato je obremenjena z velikim tveganjem za smrt).
Omeniti velja, da je presaditev kostnega mozga obremenjena s številnimi zapleti, med katerimi je v praksi najpogostejša bolezen presadka proti gostitelju (GvHD).
Je glavni vzrok smrti pri ljudeh, zdravljenih s to metodo. Dokazano je, da je verjetnost akutnega GvHD pri bolnikih po presaditvi kostnega mozga 47%, pri kroničnih pa 52%.
- Farmakoterapija
Imatinib (zaviralec tirozin kinaze)
Je izbrano zdravilo pri bolnikih, pri katerih presaditev kostnega mozga iz različnih razlogov ni mogoča.
Interferon alfa
Je zdravilo, ki se uporablja pri bolnikih s tipično obliko kronične mieloične levkemije. Dokazano je, da pri 30% bolnikov povzroča dolgoročen, visok citogenetski odziv in podaljša življenje bolnikov v povprečju za 20 mesecev v primerjavi z zdravljenjem s hidroksikarbamidom. Pogosto se uporablja v kombinaciji s citarabinom ali hidroksisečnino.
Hidroksikarbamid (hidroksikarbamid)
Zdravilo se uporablja v začetni fazi zdravljenja kronične mieloične levkemije za zmanjšanje mase levkemičnih celic, pa tudi pri simptomatskem in paliativnem zdravljenju.Uporablja se tudi, kadar bolnik zaradi zdravstvenega stanja, starosti ali sočasnih bolezni ni upravičen do presaditve kostnega mozga in po zdravljenju z interferonom alfa in imatinom ni dosegel kliničnega izboljšanja.
- Levkefereza
Levkafereza je metoda takojšnjega zmanjšanja števila levkocitov v periferni krvi z uporabo profesionalnih centrifugalnih ločevalcev celic.
To zdravljenje se izvaja samo v specializiranih centrih, ki imajo potrebno opremo. Sestavljen je iz dveh intravenskih punkcij v obeh komolcih po dezinfekciji mest injiciranja.
Periferna polna kri se zbira iz vene na enem zgornjem okončini do separatorja, kjer se bele krvne celice ločijo od preostalih krvnih in plazemskih morfotičnih elementov.
Na koncu postopka se kri, prekomerna količina levkocitov, vrne v krvni obtok skozi punkcijo druge zgornje okončine.
Ta metoda se uporablja le v izjemnih primerih, ko se zdravnik želi izogniti izpostavljenosti specializiranemu farmakološkemu zdravljenju, na primer med nosečnostjo, in v primeru zelo visoke levkocitoze, ki predstavlja tveganje za embolijo levkemije.
Vendar je ta postopek drag in tehnično zapleten, zato se v praksi redko uporablja.
Kronična mieloična levkemija: ocena remisije in spremljanje
Ne samo med terapijo, tudi po zaključku zdravljenja je zelo pomembno, da ostanete v stalnem stiku s hematologom, ki zdravi terapijo, in opravite predpisane nadaljnje preglede.
To so testi krvne slike, biokemični testi (za oceno možne toksičnosti in učinki na jetra), citološki in citogenetski testi kostnega mozga ter molekularni testi količine BCR / ABL prepisa.
Ocena molekularne remisije se opravi vsake 3 mesece v prvem letu zdravljenja, nato pa vsakih 6 mesecev v naslednjih letih, medtem ko je bolnik še v remisiji.
Kronična mieloična levkemija: diferenciacija
Kronično mieloično levkemijo je treba razlikovati od drugih oblik mieloproliferativnih novotvorb, po fibrozi kostnega mozga, reakcijah levkemije, kronični nevtrofilni levkemiji in kronični mielomonocitni levkemiji. Vendar kromosom Philadelphia v teh bolezenskih stanjih ni prisoten!
Kronična mieloična levkemija: prognoza
Mediana preživetja ljudi s kronično mieloično levkemijo je približno 3-6 let. Po presaditvi kostnega mozga pri približno 55% bolnikov opazimo 10-letno preživetje.
30% bolnikov, ki so prejemali samo farmakološko kemoterapijo, živi 5 let po koncu zdravljenja (povprečni čas preživetja bolnikov, zdravljenih s hidroksikarbamidom, je 3-4 leta).
Popolno okrevanje je možno le z alogeno presaditvijo kostnega mozga. Zelo pomembno je diagnosticirati novotvorbeno bolezen v zgodnji fazi in takoj začeti zdravljenje v specializiranem centru.
