Cistična fibroza: vzroki, simptomi in zdravljenje cistične fibroze

Cistična fibroza je genetska bolezen, ki je najpogosteje povezana z dihali - nepravilnosti v pljučni funkciji opazimo pri kar 90 odstotkih bolnikov. A cistična fibroza vpliva tudi na prebavni in reproduktivni sistem, zato so simptomi cistične fibroze zelo raznoliki in nedoločni. Kaj je cistična fibroza, kako jo diagnosticiramo in kakšne so možnosti zdravljenja?

Kazalo

1. Cistična fibroza: vzroki
2. Cistična fibroza: genetska osnova
3. Cistična fibroza: simptomi in potek
• Cistična fibroza in dihala
• Cistična fibroza in prebavni sistem
• Cistična fibroza in drugi organi
4. Cistična fibroza: diagnoza in spremljanje
• Presejanje novorojenčkov na cistično fibrozo
• Genetsko testiranje na cistično fibrozo
• Test znoja
• Prenatalna diagnoza pri cistični fibrozi
5. Cistična fibroza: spremljanje
6. Cistična fibroza: zdravljenje
• Zdravljenje cistične fibroze z zdravili
• Nova zdravila za cistično fibrozo
• Nefarmakološko zdravljenje cistične fibroze
• Prehrana pri cistični fibrozi
• Kirurško zdravljenje cistične fibroze
• Prihodnost terapije cistične fibroze

Cistična fibroza (cistična fibroza, latinsko. mukoviscidozacistična fibroza, CF, mukovizoidoza, mukoviviscidoza) je neozdravljiva bolezen genetskega izvora. Povzroča ga mutacija gena za kloridni kanal, ki ga najdemo v membranah celic, ki tvorijo številne organe. Ta napaka spremeni sestavo izločkov, ki jih proizvajajo celice.

Simptomi cistične fibroze zadevajo predvsem tiste sisteme, v katerih se neprestano proizvaja sluz, tj.

• dihalni sistem
• prebavni sistem
• razmnoževalni sistem

Potek bolezni je progresiven, najresnejši zapleti pa običajno zadevajo pljuča.

Na žalost še ni popolnoma učinkovitega vzročnega zdravljenja cistične fibroze, vendar raziskave novih terapij potekajo po vsem svetu.

Cistična fibroza: vzroki

Vzrok za cistično fibrozo je genetska napaka v proteinu CFTR, ki tvori kloridni kanal v plazemski membrani. Vloga tega kanala je, da kloridni ioni prehajajo skozi membrano. V celicah, ki proizvajajo sluz, izmet teh ionov zunaj celice povzroči vlečenje molekul vode. Posledično sluz postane redkejša in manj lepljiva.

Pri cistični fibrozi je sestava sluzi motena in njena konsistenca je gosta in lepljiva, kar vodi do oviranja odhajajočih kanalov. Ta patologija prizadene tako žlezne celice, ki se nahajajo v stenah bronhijev kot tudi v drugih organih (trebušna slinavka, jetra, prebavni trakt, genitalni trakt).

V celicah znojnih žlez spremenjeni kanal preprečuje povratni sprejem kloridnih ionov znotraj celic. Posledica tega je znatno povečanje količine klorida v znoju. Določitev njihove koncentracije je osnova t.i. test znoja, ki je eden od testov, opravljenih ob sumu na cistično fibrozo.

Cistična fibroza: genetska osnova

Cistična fibroza v evropski populaciji se pojavi s pogostostjo približno 1/2500 rojstev.

Dedovanje te bolezni je avtosomno recesivno. To pomeni, da lahko zbolijo tako fantje kot dekleta.

Bolezen se pokaže, ko pride do mutacije obeh alelov (različic) gena, ki kodira kloridni kanal.

Če je mutirana samo ena različica, je oseba zdrav nosilec mutacije.

Tveganje za razvoj bolezni pri otroku dveh zdravih staršev nosilcev je 1: 4.

V genu za kloridni kanal je veliko različnih mutacij, odgovornih za cistično fibrozo. Glede na vrsto genske napake ima bolezen različne oblike resnosti.

Cistična fibroza: simptomi in potek

• Cistična fibroza in dihala

Nenormalnosti v delovanju dihalnega sistema prizadenejo več kot 90% bolnikov s cistično fibrozo in hkrati vodijo do najresnejših zapletov te bolezni.

Bolniki trpijo za kroničnim kašljem, progresivno dispnejo in zmanjšano toleranco za vadbo.

Gosta in lepljiva sluz ostane v dihalih in ovira njihov lumen ter omejuje prodiranje imunskih celic in zdravil.

Takšni pogoji spodbujajo razmnoževanje bakterij in razvoj okužb.

Ponavljajočo se pljučnico in bronhitis pogosto povzročajo bakterije iz rodu Pseudomonas aeruginosaza katero je značilna visoka odpornost na antibiotike.

Cistična fibroza je pogosto povezana s polipi in kroničnimi vnetji v nosni votlini in obnosnih votlinah. Običajno gre za gnojni izcedek iz nosu, zvišano telesno temperaturo in značilne glavobole.

Kronično vnetje dihalnih poti vodi v postopno oslabitev in uničenje njihovih sten, kar ima za posledico postopno širjenje lumna (bronhiektazije) in pljučno fibrozo.

Povečanje upora v pljučnem obtoku povzroča hipertrofijo in preobremenitev desnega prekata, znanega kot cor pulmonale.

Sestavni deli kronične hipoksije so t.i. držite prste. Končna stopnja poškodbe pljuč je napredovala dihalna odpoved.

• Cistična fibroza in prebavni sistem

Simptomi cistične fibroze v prebavnem sistemu zadevajo tako parenhimske organe (trebušna slinavka, jetra) kot lumen prebavnega trakta (črevesje).

Nekateri najzgodnejši simptomi cistične fibroze so lahko dolgotrajna zlatenica in zapoznelo dajanje mekonija s strani novorojenčka. Obstrukcija črevesja z gostim mekonijem lahko povzroči obstrukcijo mekonija pri novorojenčkih.

Črevesna obstrukcija, ki jo pri starejših bolnikih povzroča trdo blato, se imenuje distalni črevesni obstruktivni sindrom (DIOS), sindrom distalne obstrukcije črevesja.

Simptomi vključujejo zastajanje blata, bruhanje in bolečine v trebuhu ter značilen vzorec nivoja tekočine na rentgenskem slikanju trebuha.

Blokada kanalov trebušne slinavke z gosto sluzjo ujame prebavne encime, ki postopoma uničijo tkivo trebušne slinavke in povzročijo ponavljajoča se vnetja. Encimi trebušne slinavke ne dosežejo ciljnega mesta (tanko črevo) in ne morejo pravilno opravljati svojih funkcij. To povzroča prebavne motnje in absorpcijo maščob in ogljikovih hidratov.

Prehranske pomanjkljivosti upočasnjujejo rast in razvoj otroka.

Zmanjšanje absorpcije beljakovin lahko privede do generaliziranega edema.

Pomanjkanje absorpcije maščob preprečuje absorpcijo v njih topnih vitaminov - vitamina A, vitamina D, vitamina E in vitamina K.

Neprebavljene maščobe so vzrok za tako imenovane mastno blato - ima mastno teksturo in neprijeten vonj.

Postopno uničenje trebušne slinavke lahko povzroči endokrino odpoved in zmanjšanje proizvodnje insulina.

Posledica teh motenj je sekundarni diabetes. Ocenjuje se, da se diabetes razvije pri približno 30% bolnikov s cistično fibrozo pred 30. letom starosti.

Motnje v izločanju in sestavi žolča vodijo v razvoj bolezni žolčnika. Kronična holestaza povzroča sekundarno poškodbo jeter in lahko povzroči tako imenovano biliarna ciroza.

Blokiranje pretoka žolča poslabša simptome sindroma malabsorpcije.

Prisotnost goste sluzi v črevesju povzroča moteče bolečine v želodcu. Tako kot v dihalnih poteh ta sluz postane okolje za rast bakterij.

Prekomerna kolonizacija tankega črevesa se imenuje sindrom prekomerne rasti bakterij (SIBO sindrom).

• Cistična fibroza in drugi organi

Povečana gostota sluzi v ženskih spolnih poteh lahko povzroči težave s plodnostjo. Vendar popolna neplodnost pogosteje prizadene moške kot ženske.

Tipična bolezen reproduktivnega sistema, ki spremlja cistično fibrozo pri moških, je prirojena aplazija (pomanjkanje izobrazbe) semenovod. Tudi ko so semenovodi dobro razviti, jih lahko, tako kot druge organe, blokira gosta sluz. Pogosto opazimo tudi zmanjšanje števila semenčic in / ali gibljivosti v semenu.

Prekomerna izguba soli z znojem vodi do elektrolitskih motenj, kar povzroči spremembe v delovanju različnih organov - mišična oslabelost, motnje srčnega ritma, znižanje krvnega tlaka.

Otroci s cistično fibrozo so še posebej nagnjeni k dehidraciji

Pri nekaterih bolnikih opazimo motnje strjevanja krvi, povezane z zmanjšano absorpcijo vitamina K. v črevesju. Poslabšanje teh simptomov lahko povzroči tudi okvarjeno delovanje jeter, pri katerem poteka sinteza faktorjev koagulacije v plazmi.

Osteoporoza se lahko razvije po podobnem mehanizmu, ki ga povzroči malabsorpcija vitamina D.

Cistična fibroza: diagnoza in spremljanje

• Presejanje novorojenčkov na cistično fibrozo

Od junija 2009 so vsi novorojenčki na Poljskem vključeni v presejalni program za cistično fibrozo, ki ga financira ministrstvo za zdravje.

Omogočajo prepoznavanje bolezni, preden se pojavijo prvi simptomi. Preizkus je sestavljen iz odvzema kapljice krvi iz pete novorojenčka na poseben papirnat papir in nato laboratorijske analize.

Rezultat analize je lahko v mejah normale - potem je test končan - ali pa bistveno odstopa od njega.

V takem primeru so starši obveščeni o nujnosti nadaljnje diagnostike in zdravljenja v specializirani kliniki.

Če je rezultat krvnega testa na meji med normalno in patologijo, se vzame drugi vzorec krvi. Ponovna analiza vam omogoča potrditev ali izključitev velike verjetnosti bolezni.

• Genetsko testiranje na cistično fibrozo

Otroka z nenormalnim presejalnim rezultatom, kliničnimi znaki cistične fibroze ali družinsko anamnezo bolezni je treba gensko testirati.

Sestoji iz iskanja mutacij znotraj gena, ki kodira protein CFTR. Trenutno razpoložljivi testi omogočajo odkrivanje približno 500 najpogostejših mutacij (od več kot 1900 znanih).

Pri bolnikih z redkimi mutacijami je lahko genetski test kljub prisotnosti bolezni negativen.

• Test znoja

Test znoja je razmeroma preprost test, ki meri koncentracijo kloridnih ionov v znoju. Pacient dobi zdravilo (pilokarpin) za povečanje izločanja znoja znojnih žlez.

Pozitiven rezultat testa je koncentracija kloridnih ionov nad 60 mmol / L v dveh neodvisnih meritvah.

Nediagnostični rezultat testa je koncentracija znotraj 30–60 mmol / l - v tem primeru je treba bolnika napotiti na verifikacijski genetski test.

Koncentracija klorida pod 30 mmol / l je negativen rezultat - nadaljnji testi se izvajajo samo ob prisotnosti tipičnih simptomov cistične fibroze.

Rezultat testa znojenja je lahko lažno pozitiven pri bolnikih s hormonskimi motnjami (hipotiroidizem, insuficienca nadledvične žleze), motnjami hranjenja ali drugimi presnovnimi boleznimi.

V takih primerih je pomembno skrbno analizirati vse klinične simptome in opraviti dodatne teste.

• Prenatalna diagnoza pri cistični fibrozi

Ljudje, ki načrtujejo otroke, lahko opravijo genetsko testiranje zaporedja genov CFTR, ki oceni tveganje, da bi njihovi otroci zboleli. Upoštevati jih je treba zlasti ob prisotnosti cistične fibroze pri njihovih družinskih članih.

Diagnostične možnosti med nosečnostjo vključujejo vzorčenje horionskih resic (odstranjevanje drobcev posteljice) ali amniocentezo (odvzem vzorca plodovnice). Gre za invazivne metode, zato odločitev za njihovo izvajanje zahteva zavedanje o tveganju za morebitne zaplete.

V primeru nosečnosti, ki se izvaja z uporabo tehnik asistirane reprodukcije (in vitro), obstaja možnost predimplantacijske diagnostike. Sestoji iz testiranja mutacije gena CFTR v reproduktivnih celicah pred oploditvijo ali testiranja zarodka pred vsaditvijo v maternico.

Cistična fibroza: spremljanje

Bolnike, ki trpijo zaradi cistične fibroze, je treba redno pregledovati, da se oceni stopnja napredovanja bolezni in pojav možnih zapletov.

Slikanje prsnega koša (rentgensko slikanje prsnega koša ali računalniška tomografija) in testi pljučne funkcije (spirometrija) so standardni.

Dodaten test za oceno bolnikove dihalne učinkovitosti je pulzna oksimetrija.

Prav tako je treba ob vsakem kontrolnem obisku odvzemati sputum za mikrobiološke preiskave. Vrsta mikroorganizmov, ki kolonizirajo dihala, je ključni dejavnik, ki določa izbiro režima antibiotične terapije.

Organi trebušne votline (jetra, trebušna slinavka, vranica) se ocenijo z ultrazvočnim pregledom. Poleg tega se spremljajo koncentracije laboratorijskih označevalcev motenj v delovanju teh organov - jetrnih encimov in encimov trebušne slinavke.

Znak oslabljene prebave maščob je povečanje njihove koncentracije v blatu.

Redno se izvajajo tudi testi za zgodnje odkrivanje diabetesa (glukoza v krvi na tešče in peroralni test tolerance za glukozo - OGTT). Zelo pomembno je nenehno spremljanje prehranskega stanja.

Cistična fibroza: zdravljenje

Do danes ni izumljeno vzročno zdravljenje cistične fibroze.Do zdaj uporabljene terapevtske metode so bile namenjene ublažitvi učinkov bolezni, podaljšanju preživetja bolnikov in izboljšanju njihove kakovosti življenja.

Trenutno se velika upanja vežejo na skupino sodobnih zdravil, ki neposredno vplivajo na pomanjkanje beljakovin CFTR, na katerem temelji cistična fibroza.

Še vedno je zelo pomembno izvajati tako farmakološko terapijo kot tudi uporabo različnih oblik fizioterapije, prehrane in psihoterapije.

• Zdravljenje cistične fibroze z zdravili

Za zdravljenje cistične fibroze se uporabljajo naslednje skupine zdravil:

• zdravila za redčenje sluzi (mukolitiki) v obliki aerosolov, kot so dornaza alfa in hiperosmotične snovi, ki privlačijo molekule vode (hipertonični NaCl, manitol)
  
  
• antibiotiki, ki se uporabljajo tako profilaktično kot pri kroničnih okužbah in poslabšanjih bolezni. Zdravljenje ponavljajočih se okužb dihal je eden največjih terapevtskih izzivov.
  
  Antibiotiki se dajejo tako z vdihavanjem (tobramicin, kolistin) kot peroralno (azitromicin, ciprofloksacin).
  
  Še posebej pomemben problem je zdravljenje dolgotrajnih bakterijskih okužb Pseudomonas aeruginosa. Kronična narava bolezni podpira razvoj sevov bakterij, odpornih na več zdravil
  
  
• bronhodilatatorji (zlasti pred vdihavanjem vdihanih antibiotikov)
  
  
• nesteroidna protivnetna zdravila in / ali glukokortikosteroidi za zmanjšanje vnetja v pljučih
  
  
• nadomestki encimov trebušne slinavke (lipaza) in v maščobah topnih vitaminov (A, D, E in K)
  
  
• bisfosfonati pri zdravljenju osteoporoze

Če se razvije diabetes mellitus, je treba dajati insulin.

• Nova zdravila za cistično fibrozo

V skupino novih zdravil, ki se uporabljajo pri zdravljenju cistične fibroze, spadajo t.i. Modulatorji beljakovin CFTR: Lumacaftor, ki povečuje količino proteinov CFTR v celični membrani, in Ivacaftor, ki krepi njihovo delovanje.

Obe zdravili lahko uporabljamo le pri bolnikih z določenimi mutacijami gena CFTR, saj se le nekatera od njih odzovejo na to vrsto terapije. Ta zdravila se lahko uporabljajo v kombinirani terapiji.

Pomembna pomanjkljivost teh pripravkov je zelo visoka cena.

V teku so klinična preskušanja za oceno učinkovitosti te skupine zdravil in možnosti njihove uporabe pri usmerjenem zdravljenju cistične fibroze.

Dosedanji rezultati kažejo na izboljšanje kliničnega stanja in stopnje preživetja bolnikov.

• Nefarmakološko zdravljenje cistične fibroze

Poleg farmakološke terapije imajo izjemno pomembno vlogo tudi dodatne metode zdravljenja. Pripadajo jim:

• respiratorna rehabilitacija, torej različne fizioterapevtske tehnike (masaža, patting, vibracije), ki podpirajo izkašljevanje sluzi, ki ostane v dihalnem traktu. S sistematičnim odstranjevanjem izločkov olajša dihanje, zmanjša vnetje in očisti dihala bakterij, ki v njih prebivajo
  
  
• telesna aktivnost, priporočljiva za vse bolnike, razen v najhujših primerih
  
  
• dihalne vaje, kot je pihanje v posebne ustne naprave, mobilizirajo izločke in okrepijo dihalne poti
  
  
• mehanska podpora dihanju med spanjem (neinvazivno prezračevanje), ki preprečuje nočne padce koncentracije kisika v krvi
  
  
• kisikova terapija v primeru odpovedi dihal
  
  
• preventivna cepljenja, vključno z letnim cepljenjem proti virusom gripe
  
  
• tehnike reprodukcije pri bolnikih s težavami s plodnostjo

Bolnikom s cistično fibrozo je treba zagotoviti tudi psihološko podporo

• Prehrana pri cistični fibrozi

Cilj prehranskega zdravljenja bolnikov s cistično fibrozo je preprečiti podhranjenost z zagotavljanjem ustrezne oskrbe s kalorijami (120–150% običajne dnevne potrebe po energiji).

Prehrana naj vsebuje veliko beljakovin in veliko maščob.

Poskrbeti morate za pravo količino natrija, ki se v prekomernih količinah nenehno izgublja z znojem.

Pomembno je nadomestiti pomanjkanje vitaminov (A, D, E, K) in mineralov (cink, selen) ter zalogo encimskih pripravkov trebušne slinavke.

Ustrezna hidracija in uživanje hrane, bogate z vlakninami, pomagata preprečiti zaprtje.

V primeru skrajne podhranjenosti je treba razmisliti o enteralni ali parenteralni prehrani.

• Kirurško zdravljenje cistične fibroze

Kirurško zdravljenje je rezervirano za najtežje, zapletene faze razvoja bolezni.

Napredna dihalna odpoved, ki je ni mogoče zdraviti s standardnimi metodami, je indikacija za presaditev pljuč.

Morda bodo potrebni tudi drugi pljučni postopki, na primer lobektomija za hude zapletene okužbe ali embolizacija bronhialnih arterij v primeru masivne krvavitve.

Napredna ciroza jeter je lahko indikacija za presaditev jeter.

• Prihodnost terapije cistične fibroze

Raziskave novih skupin zdravil, ki se lahko uporabljajo pri zdravljenju cistične fibroze, so v teku. Iščete snov:

• aktiviranje alternativnih kloridnih kanalov (npr. analogi UTP)
• zaviralci natrijevih kanalov (npr. amilorid)
• učinkovito zmanjša vnetje v pljučih
• proti sevom bakterij, odpornim na več zdravil

Upanje za bolnike s cistično fibrozo leži v raziskavi o genski terapiji, ki so jo izvedli po vsem svetu in vključuje nadomestitev poškodovanega gena CFTR s pravilno različico.

Adenovirusi ali liposomi (fosfolipidni mehurčki) se uporabljajo kot nosilci gena, ki naj bi po vstopu v celice vanje vnesli pravilno DNA.

Rezultati doslej opravljenih preskušanj še niso pokazali učinkovitosti uvedbe te metode v standardne režime zdravljenja.

Neprestano se iščejo izboljšani načini zdravljenja učinkov cistične fibroze, vključno z novimi prehranskimi formulacijami. Preizkušena je učinkovitost dodajanja s probiotiki, vitamini in izbranimi aminokislinami.

Razvoj tehnik molekularne biologije omogoča preusmeritev terapevtskih ciljev s povsem simptomatskega zdravljenja na iskanje metod natančne in individualizirane terapije.

Bibliografija:

1. "Cistična fibroza: trenutni terapevtski cilji in prihodnji pristopi" M.M. Rafeeq, H. A.S. Murad, Journal of Translational Medicine 2017, spletni dostop
2. "Spremljanje mladostnikov s cistično fibrozo" James L. Kreindler, dr. Med., David M. Orenstein, dr. Med., 2006, spletni dostop
3. "Napredek pri diagnostiki in zdravljenju cistične fibroze" Dorota Sands, Borgis - Postępy Nauk Medycznych 9/2008, str. 597-600
4. Interna Szczeklik 2018, Piotr Gajewski, Andrzej Szczeklik, založba Poslanec

Pomembno

• Klinika za zdravljenje cistične fibroze, Inštitut za mater in otroka, 01-211 Varšava, ulica Kasprzaka 17A, stavba v Leipzigu, pritličje, gab. 25, tel.22 32 77 231, 22 32 77 371
• Poljsko društvo za boj proti cistični fibrozi
  Prof. Jana Rudnika 3B, 34-700 Rabka Zdrój, telefonska številka 18/267 60 60 lok. 331; 342, telefon / faks: 18/267 60 60 lok. 349, brezplačna telefonska številka za pomoč: 0 800 111 169
• Fundacija MATIO
  30-507 Krakov, str Celna 6, telefonska številka 12 292 31 80

O avtorju

Krzysztof Białoży Študent medicine na Collegium Medicum v Krakovu, počasi vstopa v svet stalnih izzivov zdravnikovega dela. Zanimajo jo predvsem ginekologija in porodništvo, pediatrija in medicina življenjskega sloga. Ljubiteljica tujih jezikov, potovanj in planinarjenja.

Preberite več člankov tega avtorja