Interlevkin-6 - raziskave, pomen in norme

Interlevkin-6 je ena najpomembnejših signalnih molekul, ki jih proizvajajo celice v imunskem sistemu. Čeprav ima interlevkin-6 večsmerni učinek, je njegova glavna naloga koordinirati vnetni proces v telesu, med katerim se njegova koncentracija poveča do 100-krat.

Kazalo:

1. Interlevkin-6 - vloga v telesu
2. Interlevkin-6 - aktivacijski mehanizem
3. Interlevkin-6 - presnova železa
4. Interlevkin-6 - avtoimunske bolezni
5. Interlevkin-6 - debelost in druge presnovne bolezni
6. Interlevkin-6 - duševne motnje
7. Interlevkin-6 - določanje v laboratoriju
8. Interlevkin-6 - določanje v laboratoriju
9. Interlevkin-6 - ciljno usmerjene terapije

Interlevkin-6 (okrajšano IL-6) je signalna molekula, ki spada v skupino citokinov. IL-6 proizvajajo in izločajo predvsem imunske celice, kot so:

• monociti
• makrofagi
• limfociti

Poleg tega neimunske celice, kot so:

• fibroblasti
• keratinociti
• hondrociti
• osteoblasti
• endotelij

Nekatere rakave celice lahko proizvajajo tudi IL-6.

Interlevkin-6 - vloga v telesu

IL-6 je bil prvič opredeljen kot dejavnik diferenciacije celic B. Kasnejše študije so pokazale, da ima IL-6 več večsmernih in sistemskih učinkov, kot so:

• sprožitev in razvoj vnetnega odziva
• inducirajo sintezo beljakovin, tako imenovano akutna faza
• stimulacija matičnih celic kostnega mozga, zlasti iz linij granulocitov in makrofagov
• uravnavanje kostne presnove z aktiviranjem osteoklastov
• aktivacija in diferenciacija T celic
• stimulacija osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza (HPA)
• ki povzročajo pirogeni učinek z zvišanjem telesne temperature in spodbujanjem proizvodnje prostaglandinov

Zanimivo je, da se je izkazalo, da je IL-6 citokin z dvojno aktivnostjo, kar pomeni, da lahko po eni strani kaže protivnetne učinke z aktiviranjem t.i. klasična signalna pot, nato sodeluje pri razmnoževanju črevesnih epitelijskih celic in zavira njihovo programirano smrt (apoptozo). Po drugi strani pa povzroča protivnetni učinek tako, da aktivira t.i. signalne poti, nato aktivira imunski sistem.

V fizioloških pogojih je raven IL-6 v krvi nizka. Glavni dejavnik, ki spodbuja nastajanje IL-6, so bakterijski (npr. LPS) in virusni antigeni. Ob mikrobni okužbi ali poškodbi tkiva, ki jo na primer povzroči travma, se razvije akutni imunski odziv in raven IL-6 močno naraste.

Interlevkin-6 - aktivacijski mehanizem

Mikrobne antigene prepoznavajo celični receptorji TLR (Toll-like receptorji), ki jih med drugim najdemo v na površini makrofagov. Poleg tega lahko neinfekcijski povzročitelji, kot je poškodba tkiva zaradi opeklin, povzročijo lizo celic, kar lahko prepoznajo tudi TLR-ji. Posledica aktivacije TLR, ki povzroči ekspresijo IL-6 v celici.

Jetra že dolgo veljajo za glavni ciljni organ za IL-6. Jetra se na prisotnost IL-6 hitro odzovejo s sintezo beljakovin, t.i. akutna faza, ki vključuje: C-reaktivni protein (CRP), serumski amiloid A (SAA), fibrinogen, hepcidin, haptoglobin in alfa-1-antitripsin. Zato se v klinični praksi za oceno resnosti vnetja uporabljajo ravni beljakovin akutne faze v krvi.

Nato IL-6 aktivira številne imunske celice, kot so celice T in celice B, ki se spremenijo v plazemske celice, ki proizvajajo protitelesa. Ko IL-6 doseže kostni mozeg, med drugim spodbuja diferenciacijo krvnih matičnih celic. zorenje megakariocitov, ki sproščajo trombocite. Povečanje trombocitov je značilno za vnetje.

S pomočjo zgoraj omenjenih mehanizmov IL-6 sproži in uravna akutni vnetni odziv ter olajša njegovo napredovanje v trajno fazo. Podaljšanje obstojne faze povzroči kopičenje celic imunskega sistema v tkivih in njihovo uničenje. Zato je treba proizvodnjo IL-6 strogo regulirati, saj lahko njegova nepravilna količina povzroči razvoj vnetnih bolezni, kot so rak ali avtoimunske bolezni.

Interlevkin-6 - presnova železa

IL-6 spodbuja proizvodnjo hepcidina, ki vpliva na uravnavanje ravni železa z vplivom na mehanizme prenosa železa. Na ta način hepcidin zavira sproščanje železa iz makrofagov in hepatocitov ter njegovo reabsorpcijo v črevesju.

Ta mehanizem ima svojo biološko utemeljitev, ker med okužbo pomanjkanje železa omejuje razmnoževanje mikroorganizmov in je eden od mehanizmov protiinfektivne obrambe.

Posledica dolgotrajnega vnetja in presežka hepcidina je anemija, povezana s kroničnimi boleznimi.

Interlevkin-6 - avtoimunske bolezni

IL-6 olajša razvoj pridobljenega imunskega odziva in usmerja njegov potek. Različne populacije limfocitov Th (pomočniki) igrajo pomembno vlogo pri imunskem odzivu in se ob aktiviranju z ustreznimi citokini lahko razlikujejo v določeni smeri imunskega odziva.

IL-6 inducira diferenciacijo Th limfocitov v Th17 limfocite, kar prispeva k zaščiti pred bakterijskimi ali glivičnimi okužbami. Po drugi strani IL-6 zavira diferenciacijo do limfocitov Th1, ki igrajo vlogo pri imunski homeostazi.

Menijo, da je motnja regulacije v korist limfocitov Th17 vpletena v razvoj avtoimunskih bolezni, saj moti imunsko toleranco do lastnih tkiv. Čeprav je IL-6 morda zaščiten pri številnih nalezljivih boleznih, se zdi, da je njegova aktivnost ključna za razumevanje potomehanizma avtoimunskih bolezni.

Ta opažanja potrjujejo študije na miših in ljudeh, pri katerih blokiranje proizvodnje IL-6 zmanjša dovzetnost za Castlemanovo bolezen, revmatoidni artritis ali sistemski eritematozni lupus.

Interlevkin-6 - debelost in druge presnovne bolezni

Trenutno se domneva, da je debelost bolezen, ki jo spremlja kronično vnetje nizke stopnje. Pro-vnetni makrofagi, ki jih najdemo v patološkem maščobnem tkivu, so eden najpomembnejših virov IL-6 pri ljudeh s prekomerno telesno težo.

IL-6, ki izhaja iz maščobnega tkiva, lahko med drugim škodljivo vpliva na telesno presnovo. s prekomerno lipolizo in sproščanjem trigliceridov ter zmanjšanjem občutljivosti za inzulin. Dokazano je, da koncentracija IL-6 v krvi močno korelira z debelostjo, odpornostjo na inzulin in presnovnim sindromom.

Interlevkin-6 - duševne motnje

Ljudje z avtoimunskimi ali presnovnimi boleznimi zelo pogosto trpijo zaradi kronične utrujenosti, motenj spanja in čezmerne dnevne zaspanosti.

Eden od razlogov je lahko aktivacija imunsko-vnetne poti, ki jo sproži IL-6, ki deluje kot vez med imunskim sistemom in živčnim sistemom. Zato ima sposobnost uravnavanja nevrohormonalne ekonomije.

Zanimivo je, da je koncentracija IL-6 v telesu sinhronizirana s cirkadianskim ritmom, kjer je njegova koncentracija podnevi nižja, ponoči pa višja. To lahko pojasni nekatere pojave zaspanosti na njenih nefizioloških ravneh čez dan.

Sposobnost vnetja, zlasti IL-6, da vpliva na raven nevrotransmiterjev, kot je serotonin, je privedla do domneve, da so vnetni citokini lahko povezani z duševnimi motnjami, kot sta depresija ali shizofrenija. IL-6 lahko vpliva na presnovne poti v možganih z:

• aktivacija osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza (HPA), kar povzroči povečano izločanje stresnega hormona - kortizola.
• znižanje ravni serotonina in melatonina zaradi preusmeritve triptofana na kinureninsko pot (triptofan je predhodnik sinteze serotonina in nato melatonina)
• proces ustvarjanja novih živčnih celic (zlasti v hipokampusu)

Dokazano je, da ljudje, ki trpijo za depresijo, povečajo aktivnost celic imunskega sistema in povečajo koncentracijo IL-6 v krvi.

Ta opažanja potrjujejo tudi študije na laboratorijskih podganah, ki so jim subkutano dajali določene mešanice citokinov.

Pri glodalcih je povzročil simptome, značilne za depresijo - utrujenost, nespečnost, izguba apetita. V znanstveni literaturi se to imenuje "vnetna teorija depresije".

Dokazano je, da so višje ravni IL-6 v otroštvu (ki so lahko na primer travmatične izkušnje) povezane s povečanim tveganjem za razvoj depresije in psihoze v odrasli dobi. Povišane ravni IL-6 opažajo tudi pri ljudeh s hudo shizofrenijo in bipolarno motnjo. Zanimivo je, da se njegova raven po zdravljenju in v remisiji znatno zmanjša.

Interlevkin-6 - določanje v laboratoriju

Študije kažejo, da je povišanje koncentracije protivnetnih citokinov, vključno z IL-6, 2-4 krat večje pri starejših v primerjavi z mladimi. Ta pojav se imenuje "vnetje", ki je vnetje, ki spremlja staranje.

Čeprav molekularna osnova tega pojava še ni pojasnjena, se domneva, da lahko med drugim izhaja iz spremembe koncentracije spolnih hormonov s starostjo, saj je proizvodnja IL-6 odvisna od njih.

Pri bolnikih po menopavzi in andropavzi opazimo zvišanje ravni IL-6 v krvi. Menijo, da je povečanje koncentracije IL-6 s starostjo lahko eden od vzrokov motenj staranja, ki spominjajo na simptome kroničnega vnetja, kot so osteoporoza, anemija ali povečanje beljakovin CRP.

Interlevkin-6 - določanje v laboratoriju

V vnetnih stanjih se lahko koncentracija IL-6 poveča do 100-krat, zato je njegova koncentracija v krvi lahko občutljiv, vendar nespecifičen indikator vnetja. Koncentracija IL-6 se določi iz venske krvi na tešče.
Koncentracija IL-6 se lahko poveča pri:

• pri avtoimunskih boleznih, npr.revmatoidni artritis, juvenilni idiopatski artritis, vnetne črevesne bolezni
• neoplastični, npr. kolorektalni rak, rak jeter, limfomi
• nevrodegenerativne bolezni, npr. Alzheimerjeva bolezen
• pljučne bolezni, kot je astma
• bakterijske in virusne okužbe
• presnovne bolezni, npr.debelost, diabetes tipa 2, presnovni sindrom
• kronična bolezen anemija
• duševne motnje, npr.depresija, shizofrenija
• osteoporozo
• tromboza
• reakcije zavrnitve presadka
• porodniški zapleti

Ocena koncentracije IL-6 v krvi v klinični praksi omogoča:

• oceno resnosti okužbe
• diagnoza sepse, zlasti pri novorojenčkih
• ocena prognoze pri akutnem pankreatitisu in pljučnici
• zgodnja ocena tveganja zavrnitve presadka
• spremljanje bolnikovega stanja po operacijah
• spremljanje ogrožene nosečnosti

Interlevkin-6 - ciljno usmerjene terapije

Glede na to, da je vnetje, ki ga posreduje IL-6, povezano s številnimi kroničnimi boleznimi, je lahko pomemben terapevtski cilj. T.

ocilizumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG, usmerjeno proti receptorju IL-6. Z vezavo na receptor tocilizumab blokira njegovo signalizacijo prek IL-6.

Klinična preskušanja s tocilizumabom so se začela konec devetdesetih let in je bil prvič uradno odobren za zdravljenje Castlemanove bolezni na Japonskem leta 2005.

Od takrat je bil tocilizumab sprejet kot prva linija biološke terapije za zdravljenje zmernega do hudega revmatoidnega artritisa v več kot 100 državah in za mladostni idiopatski artritis na Japonskem, v Indiji, ZDA in Evropski uniji.

Trenutno potekajo klinična preskušanja za oceno učinkovitosti tocilizumaba pri drugih kroničnih boleznih.

Drugo protitelo, ki blokira pot IL-6, je sirukumab, ki je trenutno v kliničnih preskušanjih za zdravljenje depresivnih motenj.

Literatura:

1. Gołąb J., Jakubisiak M., Stokłosa T., Lasek W. Imunologija. Ogorčica 2012
2. Borovcanin M. M. et al.Interlevkin-6 pri shizofreniji - ali obstaja terapevtska pomembnost? Psihiatrova fronta. 2017, 8, 221.
3. Grygiel-Górniak B. in Puszczewicz M. Utrujenost in interlevkin 6 - večplasten odnos. Revmatologija 2015, 53, 4, 207-212.
4. Narazaki M. in Kishimoto T. Dvostranski citokin IL-6 v obrambi gostitelja in boleznih. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
5. Kontny E. in Maśliński W. Interleukina 6 - biološki pomen in vloga v patogenezi revmatoidnega artritisa. Revmatologija 2009, 47, 1, 24-33.
6. Czepulis N. in Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 in dolgoživost. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 1, 97–100.
7. Wojtaszek M. et al.Ocena prognostične uporabnosti Il-6 v vnetni reakciji. Zdravstvena nega v anesteziologiji in intenzivni negi 2015, 1 (1), 31–38.

O avtorju

Karolina Karabin, dr. Med., Molekularni biolog, laboratorijski diagnostik, Cambridge Diagnostics Polska Biolog s specializacijo iz mikrobiologije in laboratorijski diagnostik z več kot 10-letnimi izkušnjami v laboratorijskem delu. Diplomant šole za molekularno medicino in član poljskega Društva za človeško genetiko, vodja raziskovalnih štipendij v Laboratoriju za molekularno diagnostiko na oddelku za hematologijo, onkologijo in notranje bolezni Medicinske univerze v Varšavi. Na 1. medicinski fakulteti Medicinske univerze v Varšavi je zagovarjala naziv doktorice medicinskih znanosti s področja medicinske biologije. Avtor številnih znanstvenih in poljudnoznanstvenih del s področja laboratorijske diagnostike, molekularne biologije in prehrane. Vsak dan kot strokovnjak na področju laboratorijske diagnostike vodi vsebinski oddelek pri Cambridge Diagnostics Polska in sodeluje z ekipo nutricionistov na dietetični kliniki CD. Svoje praktično znanje o diagnostiki in dietni terapiji bolezni deli s strokovnjaki na konferencah, izobraževanjih ter v revijah in spletnih straneh. Zanima jo predvsem vpliv sodobnega življenjskega sloga na molekularne procese v telesu.

Preberite več člankov tega avtorja